本發(fā)明涉及精神作用藥物，其包括甲基酮、2c-b、mbdb、其各自代謝物、異構(gòu)體、對(duì)映體、多晶型物及類似物(2c系列和卡西酮(cathinone))；其制備、配制品、中間物、施用途徑、用于精神和神經(jīng)病狀和病癥的醫(yī)療用途的給藥劑量和計(jì)劃。

背景技術(shù)：

1、典型致幻劑為一類混合血清素激活性、去甲腎上腺素激活性及多巴胺激活性調(diào)節(jié)化合物，一般具有民族植物學(xué)來源。這些異質(zhì)藥劑作用于精神且可改變感知、情緒及許多其他認(rèn)知及生理過程。人類學(xué)研究表明其在古代近東、地中海盆地及中美洲范圍內(nèi)的社會(huì)中具有儀式用途。在1943年由albert?hofmann發(fā)現(xiàn)且合成色胺類似物麥角酸-n,n-二乙胺(lsd)之后，隨后進(jìn)行了數(shù)十年的有前景的臨床開發(fā)及治療探索。然而，整個(gè)類別的化合物受主流科學(xué)界限制，例如在美國，受限于1970年的“管制物品法(controlled?substancesact)”且表征為“不具有醫(yī)療用途”。

2、神經(jīng)精神病癥，諸如難治性抑郁癥、纖維肌痛及創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)的發(fā)病率正在增長，且一直缺乏有意義地影響患者生活的新治療。解離性麻醉劑氯胺酮(ketamine)，即其對(duì)映體艾氯胺酮(esketamine)，在2019年以速開朗(spravato)首次經(jīng)批準(zhǔn)用于重度抑郁癥(mdd)和/或自殺傾向。截至2021年5月，致幻藥物有三種fda突破性療法指定：針對(duì)ptsd的3,4-亞甲二氧基甲基安非他命(mdma)以及針對(duì)難治性抑郁癥(trd)及mdd兩者的裸蓋菇素(psilocybin)。人們?cè)絹碓秸J(rèn)識(shí)到當(dāng)前藥理學(xué)干預(yù)的有效性有限，以及需要新的精神作用藥物而無提供者密集安全性(provider-intensive?safety)及監(jiān)測問題，或?qū)邮墁F(xiàn)有藥品(諸如選擇性血清素再吸收抑制劑(ssri)及其他藥物類別)的患者有禁忌。

3、一項(xiàng)在嚴(yán)重ptsd患者中研究mdma(3,4-亞甲二氧基-n-甲基安非他命)的3期試驗(yàn)展現(xiàn)可接受功效及安全概況。最近已有證據(jù)表明裸蓋菇素在重度抑郁癥(mdd)中的功效。裸蓋菇素是由超過200種蘑菇物種產(chǎn)生的精神作用生物堿，有一些證據(jù)表明其具有快速起效抗抑郁劑特性。在最近的裸蓋菇素臨床試驗(yàn)中，mdd患者的治療需要自單次劑量至每月劑量不等，但具有類似功效及安全性。雖然裸蓋菇素及mdma為不具有其他治療選項(xiàng)的患者提供希望，但據(jù)估計(jì)其僅可使5-10％的有需要患者受益。

4、鑒別重新打開關(guān)鍵期的操縱已成為轉(zhuǎn)化神經(jīng)科學(xué)的優(yōu)先考慮。據(jù)信許多神經(jīng)精神疾病狀態(tài)在發(fā)育上與“關(guān)鍵期(critical?period)”的關(guān)閉相關(guān)，關(guān)鍵期為生命期的早期間隔，此時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)適當(dāng)回路組織及學(xué)習(xí)所需的健康(或有害)環(huán)境刺激更敏感。即使當(dāng)恢復(fù)最佳狀況時(shí)，關(guān)鍵期的關(guān)閉也限制腦的適應(yīng)能力。5-羥基色胺(5-ht)血清素受體家族的激動(dòng)劑，包括mdma、dmt及南美仙人掌毒堿(mescaline)，提高催產(chǎn)素(其涉及社會(huì)功能且動(dòng)物模型表明其可打開皮質(zhì)功能的關(guān)鍵窗)含量，從而允許學(xué)習(xí)新的行為反應(yīng)。伏核(nucleusaccumbens，nac)中的這些催產(chǎn)素受體經(jīng)由中縫背核的中型多棘神經(jīng)元中的5-ht1b受體激活，阻斷5-ht1b受體阻止社會(huì)獎(jiǎng)勵(lì)學(xué)習(xí)。

5、南美仙人掌毒堿(3,4,5-三甲氧基苯乙胺)是現(xiàn)代合成苯乙胺2-cb(2,5-二甲氧基-4-溴苯乙胺)的古老前體，衍生自原生于墨西哥及西南德克薩斯的皮約特仙人掌(peyote?cactus)的冠部鈕狀物(crown-button)。在一個(gè)甲基化步驟之后，南美仙人掌毒堿與兒茶酚胺信號(hào)傳導(dǎo)分子多巴胺及去甲腎上腺素非常類似；其精神作用特性可源于此結(jié)構(gòu)相似性。大部分新穎精神類化合物仍屬于熟悉的神經(jīng)化學(xué)型類別，且與其典型前身具有重疊藥理學(xué)。存在已久的假設(shè)為：這些藥劑，尤其苯烷胺，對(duì)超過50種神經(jīng)傳遞質(zhì)受體子類別中的兩種受體最具選擇性：5-ht2a及5-ht2c。

6、mbdb(n-甲基-1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-胺基丁烷(n-methyl-1-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2-aminobutane))為mdma的α-乙基同系物，其在二十世紀(jì)八十年代由多個(gè)藥物化學(xué)基團(tuán)合成。mbdb為“entactogen”類別的原型成員，當(dāng)前在美國并非i類(schedule?i)，其組合減弱單胺受體處結(jié)合的兩個(gè)結(jié)構(gòu)特征：n-甲基化及α-乙基化。mbdb快速變?yōu)閵蕵沸运幬铮cmdma及其他合成卡西酮一起被摻入作為“ecstasy”丸劑的組分。在與mbdb相關(guān)的多種藥物過量死亡的兩個(gè)回溯性報(bào)告(其中也測量酒精及大麻含量)中，測量到0.435及1.2mg/l的血液濃度。在mdma過量死亡的整合分析中，可直接歸因于單獨(dú)的mdma的毒性作用的77例死亡中的13例測量到血液濃度在0.478-53.9mg/l范圍內(nèi)，其與假定毒性mbdb含量相當(dāng)。此外，在動(dòng)物模型中，每12小時(shí)ip注射(±)-mbdb.hcl(25mg/kg)，持續(xù)4天，其中(±)-mdma.hcl(20mg/kg)用于比較?；?-ht/5-hiaa吸收位點(diǎn)的損失，此研究中采用的多劑量方案在治療后2周明顯破壞皮質(zhì)及海馬中55％至60％的血清素激活性末梢，而未顯著改變兒茶酚胺或其代謝物。這些結(jié)果展示在多次mbdb給藥之后，與血清素激活性功能相關(guān)的指數(shù)出現(xiàn)了降低。此神經(jīng)毒性作用略小于在行為等效劑量的mdma的情況下發(fā)現(xiàn)的作用。

7、合成卡西酮，諸如甲基酮(3,4-亞甲二氧基-n-甲基卡西酮)為精神運(yùn)動(dòng)興奮劑，其通過改變血清素、多巴胺及去甲腎上腺素的質(zhì)膜運(yùn)輸?shù)鞍椎墓δ馨l(fā)揮其作用。個(gè)別卡西酮對(duì)三種單胺神經(jīng)傳遞質(zhì)路徑中的每一種的效力可不同。天然存在的卡西酮是一種結(jié)構(gòu)上類似于安非他命的生物堿，最初自東非及阿拉伯半島人群嚼食的恰特草(catha?edulis)或阿拉伯茶(khat)植株的新鮮葉片提取?？ㄎ魍暮铣山Y(jié)構(gòu)修飾已產(chǎn)生多種“設(shè)計(jì)者”衍生物，其通常作為“浴鹽(bath?salt)”經(jīng)由非法分銷進(jìn)行出售。這些卡西酮衍生物(在化學(xué)上分類為β-酮安非他命)包括甲基酮、乙基酮、丁基酮、甲氧麻黃酮及3,4-亞甲基二氧吡咯戊酮(mdpv)，且在人類多巴胺運(yùn)輸?shù)鞍滋巺f(xié)同作用?？ㄎ魍捌渌嚓P(guān)類別的苯乙胺均表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(cns)興奮劑；然而，卡西酮的效力通常比對(duì)應(yīng)的苯乙胺類似物低，因?yàn)棣?酮基產(chǎn)生穿越血腦障壁的能力較低的更具極性的分子。

8、甲基酮對(duì)囊泡單胺運(yùn)輸?shù)鞍?(vmat2)的親和力比mdma的親和力低約13倍。然而，存在一些混合證據(jù)：在小鼠運(yùn)動(dòng)活動(dòng)模型中針對(duì)原生質(zhì)膜及囊泡單胺運(yùn)輸?shù)鞍椎姆治霭l(fā)現(xiàn)甲基酮為比mdma更強(qiáng)效的5-ht及多巴胺吸收抑制劑。在大鼠中腹膜內(nèi)施用之后，甲基酮在15-30分鐘內(nèi)達(dá)到腦及血清濃度峰值，半衰期為約1-2小時(shí)。相比之下，視所使用的動(dòng)物模型及給藥條件而定，mdma的半衰期在5-7小時(shí)范圍內(nèi)。

9、在人類中，ssri也因底物競爭而削弱或阻止mdma的治療效果：諸如血壓(bp)升高及體溫過高的副作用部分歸因于mdma與血清素載體的相互作用。當(dāng)考慮用作快速起效抗抑郁劑或增強(qiáng)療法時(shí)，此為另一重要考慮因素。先前研究已發(fā)現(xiàn)mdma使用與抑郁及焦慮癥狀之間的關(guān)聯(lián)。鑒于選擇使用mdma的人出現(xiàn)預(yù)先存在的精神問題，評(píng)估m(xù)dma與抑郁癥之間的因果關(guān)系或聯(lián)系的困難增加。整合分析檢測到mdma使用與自我報(bào)告的抑郁癥狀之間的關(guān)聯(lián)。mdma代謝的藥物遺傳變化范圍也提高相當(dāng)大數(shù)量的患者的抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)。

10、用于解決mdma的心理影響的動(dòng)物研究在大鼠中測試10mg/kg劑量持續(xù)10天；類焦慮行為的測量，諸如開放空間(open-field)步行指示3個(gè)月后焦慮表型增加。連續(xù)2天在4小時(shí)內(nèi)向大鼠給予4次5mg/kg的mdma劑量，減弱強(qiáng)迫游泳測試中的反應(yīng)(主動(dòng)及被動(dòng))且增加不動(dòng)長達(dá)mdma暴露后12周，表明可能長期負(fù)面行為變化。氟西汀(fluoxetine)治療逆轉(zhuǎn)mdma誘導(dǎo)的出現(xiàn)測試中的焦慮及強(qiáng)迫游泳測試中的不動(dòng)持續(xù)時(shí)間，但未顯示對(duì)社會(huì)互動(dòng)測試的影響。此研究也分析5-ht及其代謝物5-羥基吲哚乙酸(5-hiaa)的死后含量，其中兩者在經(jīng)mdma治療的大鼠的皮質(zhì)區(qū)域中減少。氟西汀治療對(duì)經(jīng)mdma預(yù)治療的大鼠的5-ht含量沒有很大影響，但在所檢查的所有腦部位中顯著降低5-hiaa含量。此可解釋為mdma誘導(dǎo)的5-ht慢性耗乏，從而導(dǎo)致焦慮或抑郁表型。

11、其他機(jī)制包括急性mdma誘導(dǎo)的5-ht自血清素激活性末梢釋放，以及5-ht再吸收的抑制，其導(dǎo)致5-ht及5-hiaa兩者的明顯耗乏。此已在人類死后腦組織中以及自腦脊髓液(csf)測量體內(nèi)報(bào)導(dǎo)。遵循抑郁癥的單胺理論，此資料令人沮喪，但研究在某種程度上是混雜的：證據(jù)突出顯示急性與慢性mdma藥理學(xué)之間的差異。雖然急性情況下，mdma起作用以提高5-ht可用性，暗示快速起效抗抑郁劑特性及對(duì)情緒的正向改變，但此短暫效果可伴有5-ht的后續(xù)耗乏。存在支持以將被治療性使用的劑量耗乏5-ht儲(chǔ)存的軼事類型人類經(jīng)驗(yàn)。

12、經(jīng)體內(nèi)評(píng)估，腦組織和csf中降低的5-ht及其代謝物的含量也解釋為指示mdma具有神經(jīng)毒性。附帶言之，低血清素運(yùn)輸?shù)鞍?sert)密度也與抑郁癥相關(guān)?？紤]到動(dòng)物文獻(xiàn)中降低的sert密度，簡單解釋為人類中即使是以中等量重復(fù)暴露于mdma，也導(dǎo)致使皮質(zhì)受神經(jīng)支配的5-ht神經(jīng)元末梢受損。此外，與這些變化相關(guān)的情緒、認(rèn)知及沖動(dòng)控制的改變可有助于維持mdma使用。

13、mdma的神經(jīng)毒性數(shù)據(jù)中的這些及其他差異仍未解決，使得不大可能探索mdma作為主流抗抑郁劑；尤其當(dāng)5-ht神經(jīng)傳遞質(zhì)回路牽涉到抑郁癥病理生理學(xué)及mdma神經(jīng)毒性兩者時(shí)更是如此。在最近的ptsd?2期mdma試驗(yàn)中，存在125mg及150mg的劑量下作為不良事件記錄的抑郁癥病例，其中一些在長期隨訪期間持續(xù)。也記錄焦慮及嚴(yán)重自殺意念。并且在其進(jìn)展至3期之前，已探索mdma具有作為快速起效抗抑郁劑的潛在功效的假設(shè)。然而，mdma、裸蓋菇素及所提及的其他典型致幻劑在到達(dá)數(shù)億罹患難治性神經(jīng)精神疾病的人方面具有至少以下限制：

14、1)安全性：鑒于其強(qiáng)血清素激動(dòng)作用，歸因于血清素綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，其在接受ssri及許多其他精神藥品的患者中禁忌。這將阻止許多(若非大多數(shù))罹患神經(jīng)精神疾病的患者獲取這些藥劑。此外，mdma在長期使用的情況下導(dǎo)致多種形式的心律不齊和擴(kuò)張型心肌癥，潛在地導(dǎo)致心室震顫和心搏停止，因此mdma在預(yù)先存在的節(jié)律異?；蚍尾≈薪伞?/p>

15、2)組合：患有難治性病癥的患者通常已嘗試ssri/血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(snri)/三環(huán)抗抑郁劑(tca)/等。使患者中斷ssri及其他抗抑郁藥品花費(fèi)最少6周。因此，開發(fā)使有害相互作用降至最低且在治療效果方面增加的精神類類似物對(duì)于有需要的患者將是令人矚目的益處。若從精神類藥品中受益最多的人受其過去或當(dāng)前治療方案阻礙，則將為不幸的。

16、3)護(hù)理服務(wù)/易用性：精神作用治療理想地自己在家或在最小監(jiān)督下施用。獲取mdma和裸蓋菇素受每次施用需要的時(shí)間量、提供者及安全保姆時(shí)間的小時(shí)數(shù)以及訓(xùn)練及核發(fā)執(zhí)照要求限制。除制備和整合心理療法階段之外，mdma和裸蓋菇素也具有長的給藥階段(長達(dá)8小時(shí))。同樣地，通過iv輸注的氯胺酮需要3-4小時(shí)臨床問診以及醫(yī)師施用及監(jiān)督，伴隨深度心理療法。

17、4)患者合意性：許多患者不愿意經(jīng)歷用如裸蓋菇素和mdma的典型致幻劑和entactogen進(jìn)行治療。對(duì)于這些治療，臨床結(jié)果可依賴于通常具有挑戰(zhàn)性、不適或恐怖的深刻主觀經(jīng)驗(yàn)。

18、因此，需要cns藥品，包括抗抑郁劑及ptsd治療，其具有主流潛力、更好的安全性及功效、更快的起效概況、更少的藥物相互作用、和/或在組合療法中更有效。美國成人中任何精神疾病(ami)的盛行率大于5000萬，代表>20％的人口。疾病負(fù)擔(dān)與有效治療之間的缺口正在加寬。不管不良效應(yīng)如何，威博雋(wellbutrin)(丁氨苯丙酮)，一種非典型三重再吸收抑制劑(去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑，煙堿受體拮抗劑)，仍為最廣泛開處方的抗抑郁劑之一(2018年有2400萬張?zhí)幏?。丁氨苯丙酮通常輔助ssri使用，且其也已展示與舍曲林(sertraline)及氟西汀相比，在治療與抑郁癥相關(guān)的焦慮方面具有正面結(jié)果。據(jù)報(bào)導(dǎo)，除治療恐慌癥的其他藥品以外，丁氨苯丙酮在藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用。然而，丁氨苯丙酮副作用包括第一妊娠期兒童先天性心臟缺陷的幾率提高>23％，以及一系列神經(jīng)性副作用，諸如焦慮、腹痛、激躁、失眠、頭痛/偏頭痛、惡心/嘔吐、便秘、震顫、眩暈、過度出汗、視力模糊、心搏過速、意識(shí)模糊、皮疹、敵意、心律不整及聽覺障礙。

19、因此，需要可解決這些及其他限制和/或到達(dá)更大范圍的具有神經(jīng)精神病理學(xué)的患者的新精神藥理學(xué)藥劑。此類神經(jīng)精神病理學(xué)包括許多難以治療的情緒、焦慮及人格障礙，諸如抑郁癥及ptsd，以及：纖維肌痛、自殺意念、物質(zhì)使用障礙(sud)、飲食障礙、邊緣型人格障礙(bpd)及其他人格障礙、強(qiáng)迫癥(ocd)、緩和姑息治療/臨終焦慮、存在性痛苦、慢性疼痛綜合征、身體畸形、恐懼癥、自閉癥成人的社交焦慮及甚至睡眠調(diào)節(jié)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在一個(gè)方面中，本文提供在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防神經(jīng)精神疾病和/或改善其癥狀的方法，所述方法包括向受試者施用治療有效量的甲基酮(3,4-亞甲二氧基-n-甲基卡西酮)。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝吭?.08-4mg/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝吭?.8-5mg/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝吭?.8-30mg/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝吭?-250mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝啃∮?0mg。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝吭?-50mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝啃∮?5mg。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝吭?-25mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝吭?0-350mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝吭?0-500mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，甲基酮?jiǎng)┝吭?0-1,000mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，施用甲基酮的初始劑量(例如50-500mg)，其隨后在30分鐘至4小時(shí)后通過施用第二甲基酮?jiǎng)┝?例如額外25-250mg甲基酮)來加強(qiáng)。在一些實(shí)施例中，施用甲基酮，例如以單次劑量或根據(jù)前述給藥計(jì)劃，一周一次或每周兩次或更多次(至多每天給藥)或一天兩次或三次。在一些實(shí)施例中，甲基酮以延長釋放或持續(xù)釋放配制品形式施用，例如以達(dá)到本文所公開的給藥方案，且根據(jù)患者中所治療的適應(yīng)癥以設(shè)定的計(jì)劃向那些患者釋放50mg至1g。在一些實(shí)施例中，受試者有自殺傾向。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為難治性的。在一些實(shí)施例中，甲基酮與用于神經(jīng)精神疾病的額外療法組合使用。在一些實(shí)施例中，額外療法為心理療法。在一些實(shí)施例中，額外療法包含向受試者施用一或多種額外精神作用劑。在一些實(shí)施例中，額外精神作用劑選自由以下組成的組：選擇性血清素再吸收(ssri)、三環(huán)抗抑郁劑(tca)、單胺氧化酶抑制劑(maoi)、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑(snri)、血清素-去甲腎上腺素-多巴胺再吸收抑制劑(sdnri)及抗焦慮劑。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為抑郁癥。在一些實(shí)施例中，抑郁癥選自由以下組成的組：侵?jǐn)_性情緒失控癥；重度抑郁癥；單次發(fā)作及復(fù)發(fā)；持續(xù)性抑郁癥(心境惡劣)；經(jīng)前情緒低落癥；物質(zhì)/藥品誘導(dǎo)的抑郁癥；歸因于另一醫(yī)學(xué)病狀的抑郁癥；其他特指抑郁癥；未指明抑郁癥；及其組合。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為急性應(yīng)激障礙。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為纖維肌痛。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為情緒障礙。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為焦慮癥。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為飲食障礙。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為人格障礙(pd)。在一些實(shí)施例中，人格障礙選自由以下組成的組：邊緣型人格障礙(bpd)、回避型人格障礙(avpd)、反社會(huì)人格障礙(aspd)、分裂型人格障礙、其他焦慮及恐慌產(chǎn)生障礙、特定人格障礙、沖動(dòng)障礙、性別認(rèn)同障礙、性倒錯(cuò)、其他性障礙、成人人格及行為其他障礙、成人人格及行為未指明障礙、歸因于已知生理病狀的人格及行為障礙。在一些實(shí)施例中，患有pd的受試者也患有抑郁癥。

2、在另一方面中，本文提供在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防神經(jīng)精神疾病和/或改善其癥狀的方法，所述方法包括：向受試者施用治療有效量的2c-b(4-溴-2,5-二甲氧基苯乙胺)。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量在0.08-4mg/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量在0.8-5mg/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量在0.8-30mg/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量在5-250mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量小于50mg。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量在5-50mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量小于25mg。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量在5-25mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量在50-350mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量在50-500mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，2c-b劑量在50-1,000mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，施用2c-b的初始劑量(例如50-500mg)，其隨后在30分鐘至4小時(shí)后通過施用第二2c-b劑量(例如額外25-250mg?2c-b)來加強(qiáng)。在一些實(shí)施例中，施用2c-b，例如以單次劑量或根據(jù)前述給藥計(jì)劃，一周一次或每周兩次或更多次(至多每天給藥)或一天兩次或三次。在一些實(shí)施例中，2c-b以延長釋放或持續(xù)釋放配制品形式施用，例如以達(dá)到本文所公開的給藥方案，且根據(jù)患者中所治療的適應(yīng)癥以設(shè)定的計(jì)劃向那些患者釋放50mg至1g。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為軀體性癥狀障礙癥。在一些實(shí)施例中，軀體性癥狀障礙癥選自由以下組成的組：疾病焦慮癥、轉(zhuǎn)化癥(功能性神經(jīng)癥狀障礙癥)、影響其他醫(yī)學(xué)病狀的心理因素、人為疾患、其他特指軀體性癥狀及相關(guān)障礙癥、未指明軀體性癥狀及相關(guān)障礙癥及其組合。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為纖維肌痛。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為抑郁癥。在一些實(shí)施例中，抑郁癥選自由以下組成的組：侵?jǐn)_性情緒失控癥；重度抑郁癥；單次發(fā)作及復(fù)發(fā)；持續(xù)性抑郁癥(心境惡劣)；經(jīng)前情緒低落癥；物質(zhì)/藥品誘導(dǎo)的抑郁癥；歸因于另一醫(yī)學(xué)病狀的抑郁癥；其他特指抑郁癥；未指明抑郁癥；及其組合。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為急性應(yīng)激障礙。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為情緒障礙。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為焦慮癥。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為飲食障礙。在一些實(shí)施例中，受試者有自殺傾向。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病是難治性的。在一些實(shí)施例中，2c-b與用于神經(jīng)精神疾病的額外療法組合使用。在一些實(shí)施例中，額外療法為心理療法。在一些實(shí)施例中，額外療法包含向受試者施用一或多種額外精神作用劑。在一些實(shí)施例中，額外精神作用劑選自由以下組成的組：ssri、tca、maoi、snri、sdnri及抗焦慮劑。

3、在另一方面中，本文提供在有需要的受試者中治療和/或預(yù)防神經(jīng)精神疾病和/或改善其癥狀的方法，所述方法包括：向受試者施用治療有效量的mbdb(n-甲基-1-(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-胺基丁烷)。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量在0.08-4mg/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量在0.8-5mg/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量在0.8-30mg/kg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量在5-250mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量小于50mg。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量在5-50mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量小于25mg。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量在5-25mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量在50-350mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量在50-500mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，mbdb劑量在50-1,000mg范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，施用mbdb的初始劑量(例如50-500mg)，其隨后在30分鐘至4小時(shí)后通過施用第二mbdb劑量(例如額外25-250mg?mbdb)來加強(qiáng)。在一些實(shí)施例中，施用mbdb，例如以單次劑量或根據(jù)前述給藥計(jì)劃，一周一次或每周兩次或更多次(至多每天給藥)或一天兩次或三次。在一些實(shí)施例中，mbdb以延長釋放或持續(xù)釋放配制品形式施用，例如以達(dá)到本文所公開的給藥方案，且根據(jù)患者中所治療的適應(yīng)癥以設(shè)定的計(jì)劃向那些患者釋放50mg至1g。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病是抑郁癥。在一些實(shí)施例中，抑郁癥選自由以下組成的組：侵?jǐn)_性情緒失控癥、重度抑郁癥、單次和反復(fù)發(fā)作、持續(xù)性抑郁癥(心境惡劣)、經(jīng)前情緒低落癥、物質(zhì)/藥品誘導(dǎo)的抑郁癥、歸因于另一醫(yī)學(xué)病狀的抑郁癥、其他特指抑郁癥、未指明抑郁癥及其組合。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為焦慮癥。在一些實(shí)施例中，焦慮癥選自由以下組成的組：廣泛性焦慮癥；恐慌癥；恐慌發(fā)作；恐懼焦慮癥；疾病焦慮癥；解離性、壓力相關(guān)、軀體形式的其他非精神病性精神障礙；急性壓力反應(yīng)；短暫適應(yīng)反應(yīng)(transientadjustment?reaction)；神經(jīng)衰弱；心理生理性異常；強(qiáng)迫癥；對(duì)嚴(yán)重壓力的反應(yīng)及適應(yīng)障礙；分離焦慮癥；間歇性陣發(fā)性焦慮；選擇性緘默癥；特定恐懼癥；社交焦慮癥(社會(huì)恐懼癥)；場所恐懼癥；物質(zhì)/藥品誘導(dǎo)的焦慮癥；歸因于另一醫(yī)學(xué)病狀的焦慮癥；妊娠及分娩焦慮；產(chǎn)前(分娩前)妊娠焦慮；產(chǎn)后焦慮；動(dòng)物型恐懼癥；蜘蛛恐懼癥；其他動(dòng)物型恐懼癥；自然環(huán)境型恐懼癥；雷雨恐懼；血液恐懼；注射及輸注恐懼；其他醫(yī)療照護(hù)恐懼；受傷恐懼；境遇型恐懼癥；幽閉恐懼癥；恐高癥；其他未指明焦慮癥；軀體變形癥；囤積癥；拔毛癖(拔毛癥)；剝皮(摳皮癥)；及其組合。在一些實(shí)施例中，受試者有自殺傾向。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病是難治性的。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(ptsd)。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為急性應(yīng)激障礙。在一些實(shí)施例中，神經(jīng)精神疾病為纖維肌痛。在一些實(shí)施例中，mbdb與用于神經(jīng)精神疾病的額外療法組合使用。在一些實(shí)施例中，額外療法為心理療法。在一些實(shí)施例中，額外療法包含向受試者施用一或多種額外精神作用劑。在一些實(shí)施例中，額外精神作用劑選自由以下組成的組：ssri、tca、maoi、snri、sdnri及抗焦慮劑。

4、本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點(diǎn)將從以下詳細(xì)描述實(shí)例和附圖變得顯而易見。然而，應(yīng)理解，詳細(xì)描述和具體實(shí)例雖然指示較佳實(shí)施例，但僅以說明方式給出，因?yàn)閷?duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言多種改變和修改從此詳細(xì)說明中變得顯而易見。