本發(fā)明總體上涉及抗結(jié)核藥物，以及更特定地涉及用于增強(qiáng)全atp合成抑制和抗結(jié)核活性的抗結(jié)核組合物。

背景技術(shù)：

1、在本說(shuō)明書中對(duì)先前公布的文件的列舉或討論不應(yīng)視為承認(rèn)該文件是現(xiàn)有技術(shù)的一部分或是公知常識(shí)。

2、結(jié)核(tb)是2020年導(dǎo)致150萬(wàn)人死亡的主要細(xì)菌引起的傳染病之一，根據(jù)世界衛(wèi)生組織2021年全球tb報(bào)告，這是十多年來(lái)首次增加(who.global?tuberculosis?report2011；isbn?978-92-4-003702-1；world?health?organization:geneva,2021)。引起tb的結(jié)核分枝桿菌(mycobacterium?tuberculosis)(mtb)的多藥耐藥-(mdr)和廣泛耐藥(xdr)菌株正在全球范圍內(nèi)傳播，造成重大的全球健康問(wèn)題。mtb的藥物耐受被認(rèn)為是由于病原體能夠進(jìn)入代謝靜止?fàn)顟B(tài)，在這種狀態(tài)下，它對(duì)常規(guī)化療藥物的藥物挑戰(zhàn)具有表型耐受性(gomez,j.e.&mckinney,j.d.m.,tuberculosis(edinb)2004,84,29–44)。2012年，抗結(jié)核二芳基喹啉貝達(dá)喹啉(bdq)獲得批準(zhǔn)。bdq通過(guò)靶向分枝桿菌f1fo?atp合酶延遲殺死代謝靜止的細(xì)胞，并使氧化磷酸化(oxphos)和電子傳遞鏈(etc)復(fù)合物(圖1)成為抗tb藥物開(kāi)發(fā)的焦點(diǎn)。然而，這種藥物的成功進(jìn)展被臨床耐藥性的發(fā)展以及非常長(zhǎng)的終末半衰期所掩蓋，這導(dǎo)致了對(duì)組織積累的擔(dān)憂，且一項(xiàng)研究表明bdq抑制人hek293s細(xì)胞線粒體內(nèi)膜體(mitoplast)中的線粒體f-atp合酶(luo,m.et?al.,communications?biol.2020,3,452)。

3、分枝桿菌f1fo?atp合酶是一種潛在的atp酶，且對(duì)正常生長(zhǎng)和集落形成至關(guān)重要，由亞基α3:β3:γ:ε:b-δ:b’:a:c9組成。它的h+-易位fo結(jié)構(gòu)域(亞基a:c9)利用etc復(fù)合物nadh脫氫酶(在ndh-1的情況下)和細(xì)胞色素bcc:aa3(cyt-bcc:aa3)產(chǎn)生的質(zhì)子動(dòng)力(pmf)來(lái)驅(qū)動(dòng)中心莖亞基γ-ε的旋轉(zhuǎn)。后者導(dǎo)致adp在核苷酸結(jié)合和催化的α3:β3-頭片內(nèi)順序結(jié)合、包埋和磷酸化為atp。外周莖亞基b-δ:b’平滑了旋轉(zhuǎn)c環(huán)和α3:β3:γ:ε結(jié)構(gòu)域之間的功率傳輸。

4、分枝桿菌對(duì)f-atp合酶亞基α、δ和γ的特異性修飾，分別包括c末端延長(zhǎng)、插入結(jié)構(gòu)域或12-14個(gè)氨基酸外環(huán)，已被描述為催化的調(diào)節(jié)或基本特征。例如，在人同源物和其他原核生物中不存在的分枝桿菌亞基γ外環(huán)對(duì)atp合成、以及atp水解和atp驅(qū)動(dòng)的質(zhì)子泵調(diào)節(jié)很重要，并已被確定為新的藥物靶標(biāo)。最新的恥垢分枝桿菌(m.smegmatis)f-atp合酶冷凍電子顯微鏡(em)結(jié)構(gòu)示出一種構(gòu)象，其中一個(gè)極性γ環(huán)殘基在旋轉(zhuǎn)期間與外周莖亞基b’的精氨酸殘基形成鹽橋(montgomerya,m.g.et?al.,proc.natl.acad.sci.u.s.a?2021,118,e2111899118)。

5、因此，需要新的組合物來(lái)特異性靶向分枝桿菌f-atp合酶，并在巨噬細(xì)胞中具有抗tb效力。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、將參照以下編號(hào)的條目討論本發(fā)明的方面和實(shí)施方式。

2、1.一種組合，包括：

3、(i)選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；以及

4、選自以下的化合物中的一種或多種：

5、(ii)nadh脫氫酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；

6、(iii)細(xì)胞色素-bcc:aa3抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；以及

7、(iv)選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f0結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，條件是選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f0結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物不是二芳基喹啉貝達(dá)喹啉。

8、2.根據(jù)條目1所述的組合，其中，選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑是式ia或ib的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物：

9、

10、其中：

11、r1是氫或甲基基團(tuán)；

12、r2是未取代的或取代的烷基基團(tuán)；

13、r3是未取代的或被選自鹵素、烷基或烷氧基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代的芳基基團(tuán)或雜芳基基團(tuán)；并且，

14、在式ia中，x是ch或n且y是nh、s或o，或，

15、在式ib中，x是nh、s或o且y是ch或n。

16、3.根據(jù)條目2所述的組合，其中：

17、在式ia中，x是n且y是nh；或

18、在式ib中，x是nh且y是n。

19、4.根據(jù)條目2或條目3所述的組合，其中，r1是嘧啶環(huán)的6位上的甲基基團(tuán)。

20、5.根據(jù)條目2至4中任一項(xiàng)所述的組合，其中，r2是乙基基團(tuán)或-ch2cooch2ch3基團(tuán)。

21、6.根據(jù)條目2至5中任一項(xiàng)所述的組合，其中，r3是芳基基團(tuán)，任選地其中所述芳基基團(tuán)是苯基。

22、7.根據(jù)條目6所述的組合，其中，所述芳基基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。

23、8.根據(jù)前述條目中任一項(xiàng)所述的組合，其中，選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物選自由以下組成的組：

24、

25、9.根據(jù)前述條目中任一項(xiàng)所述的組合，其中，所述組合包括：選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及nadh脫氫酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

26、10.根據(jù)前述條目中任一項(xiàng)所述的組合，其中，所述組合包括：選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及細(xì)胞色素-bcc:aa3抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

27、11.根據(jù)前述條目中任一項(xiàng)所述的組合，其中，所述組合包括：選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f0結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

28、12.根據(jù)條目1至8中任一項(xiàng)所述的組合，其中，所述組合包括：選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，nadh脫氫酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及細(xì)胞色素-bcc:aa3抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

29、13.根據(jù)條目1至8中任一項(xiàng)所述的組合，其中，所述組合包括：選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，nadh脫氫酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f0結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

30、14.根據(jù)條目1至8中任一項(xiàng)所述的組合，其中，所述組合包括：選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，細(xì)胞色素-bcc:aa3抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；以及選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f0結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

31、15.根據(jù)條目1至8中任一項(xiàng)所述的組合，其中，所述組合包括：選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f1結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，nadh脫氫酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受地鹽或溶劑化物，細(xì)胞色素-bcc:aa3抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，以及選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f0結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。

32、16.根據(jù)條目1至9、12、13和15中任一項(xiàng)所述的組合，其中，所述nadh脫氫酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物是氯法齊明。

33、17.根據(jù)條目1至8、10、12、14和15中任一項(xiàng)所述的組合，其中，所述細(xì)胞色素-bcc:aa3抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物是q203：

34、

35、18.根據(jù)條目1至8、11和13至15中任一項(xiàng)所述的組合，其中，選擇性結(jié)合至f1f0-atp合酶的f0結(jié)構(gòu)域的f1f0-atp合酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物是tbaj876：

36、

37、19.一種藥物組合物，包括藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體以及根據(jù)條目1至18中任一項(xiàng)所述的組合。

38、20.一種部件試劑盒，包括根據(jù)條目1至18中任一項(xiàng)所述的組合，以及任選地用于治療患者的說(shuō)明書。

39、21.根據(jù)條目1至18中任一項(xiàng)所述的組合、根據(jù)條目19所述的組合物或根據(jù)條目20所述的試劑盒在醫(yī)藥中的用途。

40、22.根據(jù)條目1至18中任一項(xiàng)所述的組合、根據(jù)條目19所述的組合物或根據(jù)條目20所述的部件試劑盒在制造用于治療細(xì)菌感染的藥物中的用途。

41、23.一種治療細(xì)菌感染的方法，包括向有此需要的受試者給藥藥學(xué)上可接受量的根據(jù)條目1至18中任一項(xiàng)所述的組合的每種組分的步驟，其中所述組合的每種組分與其他組分順序地、同時(shí)地或伴隨地給藥。

42、24.一種治療細(xì)菌感染的方法，包括向有此需要的受試者給藥藥學(xué)上可接受量的根據(jù)條目19所述的組合物的步驟。

43、25.一種治療細(xì)菌感染的方法，包括向有此需要的受試者給藥藥學(xué)上可接受量的根據(jù)條目20所述的部件試劑盒的每種組分的步驟，其中所述部件試劑盒的每種組分相對(duì)于每種其他組分順序地、同時(shí)地或伴隨地給藥。

44、26.根據(jù)條目1至18中任一項(xiàng)所述的組合、根據(jù)條目19所述的組合物或根據(jù)條目20所述的試劑盒，用于治療細(xì)菌感染用途。

45、27.根據(jù)條目22所述的用途、根據(jù)條目23至25中任一項(xiàng)所述的方法、根據(jù)條目26所述用途的組合、根據(jù)條目26所述用途的組合物或根據(jù)條目26所述用途的部件試劑盒，其中所述細(xì)菌感染是結(jié)核。