本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)涉及用于治療心源性休克前期或心源性休克的含有istaroxime的靜脈內(nèi)制劑。

背景技術(shù)：

1、心力衰竭（hf）的患病率是年齡依賴性的，范圍從60歲以下的人低于2%到75歲以上的人超過(guò)10%?[metra和teerlink，2017，lancet?390:1981-1995]。大多數(shù)hf患者具有高血壓、冠狀動(dòng)脈疾病、心肌病、瓣膜疾病或這些障礙的組合的病史[metra和teerlink，2017，lancet?390:1981-1995]。慢性心力衰竭（chf）可以與表現(xiàn)出急性心力衰竭（ahf）的個(gè)體區(qū)分開(kāi)來(lái)，急性心力衰竭通常是指hf的癥狀和/或體征的快速發(fā)作或惡化，需要立即治療和/或住院?；加衏hf或其他先前存在的心肌病的個(gè)體可能經(jīng)歷其病情惡化的突然發(fā)作，導(dǎo)致被稱為急性失代償性心力衰竭（adhf）的特定類型的ahf?[joseph等，2009，tex.?heart?inst.j.?36:510-520]。重要的是，在ahf或adhf發(fā)作后，患有chf的個(gè)體的臨床病程和預(yù)后結(jié)果要差得多[solomon等，2007，circulation?116:1482-1487；teneggi等，2018，heart?failurerev.?23:667-691；joseph等，2009，tex.?heart?inst.?j.?36:510-520]。

2、最嚴(yán)重的急性冠狀動(dòng)脈病癥之一是心源性休克，其伴有高發(fā)病率和死亡率，給臨床醫(yī)生帶來(lái)了治療挑戰(zhàn)[van?diepen等，2017，circulation?136:e232-e268；hunziker等，circ.?cardiovasc.?interv.?12(4):e007293；berg等，2019，circ.?outcomes?12:e005618]。鑒于短期死亡率在35%至高于60%的范圍內(nèi)[singh等，2019，cardio.?rev.?27(4):198-201；jentzer等，2019，jacc?74(17):2117-2127]，顯然需要干預(yù)措施以防止惡化成外顯心源性休克。除了對(duì)表現(xiàn)出急性心肌梗塞（ami）的患者中的主因冠狀動(dòng)脈血管進(jìn)行血管重建之外，沒(méi)有其他干預(yù)措施影響心源性休克患者的短期存活率，也不存在針對(duì)非ami心源性病因患者的既定療法[singh等，2019，cardio.?rev.?27(4):198-201]。然而，可以減輕心源性休克的臨床和血液動(dòng)力學(xué)惡化的早期干預(yù)可能為穩(wěn)定和逆轉(zhuǎn)心肌功能障礙以及維持有利的血液動(dòng)力學(xué)提供了機(jī)會(huì)窗口。

3、心源性休克前的臨床和血液動(dòng)力學(xué)惡化期被稱為心源性休克前期，或者根據(jù)心血管造影和介入學(xué)會(huì)（scai）分類系統(tǒng)，被稱為b期心源性休克[參見(jiàn)jentzer等，2019，jacc?74(17):2117-2127]。在心源性休克前期中干預(yù)的主要目的是中斷或逆轉(zhuǎn)最終導(dǎo)致心源性休克和死亡的血液動(dòng)力學(xué)的螺旋式下降。如果不加注意，心源性休克前期會(huì)導(dǎo)致外顯心源性休克，伴有難治性低血壓、細(xì)胞代謝的嚴(yán)重改變和終末器官衰竭。這個(gè)過(guò)渡期缺少定義心源性休克或scai?c期心源性休克的臨床和血液動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)；即收縮壓（sbp）低于90?mmhg（或使用血管加壓藥療法以維持sbp超過(guò)90?mmhg）、心指數(shù)（ci）低于2.2?l/min/m2、肺毛細(xì)血管楔壓（pcwp）超過(guò)15?mmhg，以及終末器官低灌注的臨床證據(jù)[hochman等，1999，n.?engl.?j.med.?341(9):625-634]。

4、盡管ami仍然是心源性休克前期最常見(jiàn)的原因，但在非ami患者中，導(dǎo)致adhf和射血分?jǐn)?shù)（hfref）降低的穩(wěn)態(tài)血液動(dòng)力學(xué)惡化是心源性休克前期的最常見(jiàn)原因[singh等，2019，cardio.?rev.?27(4):198-201；savarese和lund，2017，cardiac?failure?rev.?3(1):7-11]。事實(shí)上，adhf可能占所有心源性休克病例的高達(dá)30%?[kar等，2011，j.?amcoll.?cardiol.?57(6)?688-696]。這些個(gè)體經(jīng)常經(jīng)歷疾病穩(wěn)定性的下降，或者經(jīng)常對(duì)基于指南的治療依從性差，從而引發(fā)其病情的急性惡化。adhf和心源性休克或在心源性休克中出現(xiàn)chf的患者的治療可能與其他類型的心源性休克的治療有實(shí)質(zhì)性差異，因?yàn)檠簞?dòng)力學(xué)狀況和神經(jīng)激素環(huán)境通常明顯不同。hf患者通常具有血管收縮物質(zhì)例如血管緊張素ii、內(nèi)皮素1和去甲腎上腺素的顯著上調(diào)[milo-cotter等，2011，cardiology?119:96-105；shah等，2001，rev.?cardiovasc.?med.?2(supp.?2)s2-s6]。

5、無(wú)論潛在的病因如何，據(jù)報(bào)道，左心室（lv）充盈壓的卸荷顯著降低lv舒張末期壁應(yīng)力并減壓微血管，從而增加流向心內(nèi)膜層的心肌血流量并維持lv收縮功能[kapur等，2013，circulation?128(4):328-336]。因此，可以穩(wěn)定衰竭的lv并改善心肌收縮性和血液動(dòng)力學(xué)而不增加工作負(fù)荷或心肌需氧量的藥物干預(yù)，對(duì)于防止心源性休克前期惡化為外顯心源性休克是最理想的。目前，盡管血液動(dòng)力學(xué)狀態(tài)短暫改善，但包括正性肌力藥（例如多巴酚丁胺、米力農(nóng)）和血管活性藥物（例如去甲腎上腺素）以及正在開(kāi)發(fā)的新型正性肌力藥在內(nèi)的大多數(shù)藥物干預(yù)措施尚未顯示出降低死亡率。此外，心源性休克的治療因?qū)е滤霾“Y的潛在病理生理機(jī)制的異質(zhì)性而變得復(fù)雜，目前的醫(yī)學(xué)療法和干預(yù)措施無(wú)法正確解釋個(gè)體患者的變異性，以便正確定制心源性休克前體和心源性休克的治療。因此，對(duì)治療心源性休克前期個(gè)體以防止導(dǎo)致外顯心源性休克的血液動(dòng)力學(xué)惡化而不提高死亡率的藥劑，存在著尚未滿足的需求。

6、用于治療ahf患者的一種目前正在研究的化合物是istaroxime（pst?2744），它是一種雄甾烯二酮衍生物，與強(qiáng)心苷在化學(xué)上無(wú)關(guān)。istaroxime可能具有克服用于治療ahf患者的先前或現(xiàn)有療法的許多問(wèn)題的潛力。istaroxime通過(guò)雙重作用機(jī)制發(fā)揮作用：1）抑制na+/k+-atp酶活性，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣增加，這增加心肌細(xì)胞的收縮（收縮性）；以及2）激活肌漿網(wǎng)鈣atp酶亞型（serca2a），從而改善心肌舒張（舒張性）和收縮兩者，并可能降低心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

7、在horizon-hf研究中概述了一項(xiàng)檢查istaroxime在ahf患者中的效果的特定臨床研究[參見(jiàn)gheorghiade等，jacc,?51(23):2276-2285]。這項(xiàng)研究觀察了120名因adhf和lv收縮功能降低而住院的患者，向他們施用遞增劑量的istaroxime?6小時(shí)（即0.5-1.0-1.5?μg/kg/min）。所述研究的主要終點(diǎn)是6小時(shí)后pcwp與基線相比的變化，并揭示出與安慰劑組相比，治療隊(duì)列之間pcwp的劑量依賴性改善。然而，pcwp的這種改善在3小時(shí)后趨于平穩(wěn)，并在開(kāi)始輸注后3小時(shí)至6小時(shí)保持恒定。結(jié)果還表明，在6小時(shí)輸注期間hr趨于下降，而sbp以劑量依賴性方式略微升高。然而，這項(xiàng)研究沒(méi)有包括出現(xiàn)持續(xù)性低血壓（平均基線sbp為116mmhg，并且特別排除了sbp低于90的患者）或心源性休克或臨床休克前期的adhf患者，也沒(méi)有顯示istaroxime將sbp增加到緩解與具有心源性休克前期的adhf患者相伴的低血壓所需的程度的療效。

8、wo?2020/180356?a9公開(kāi)了另一項(xiàng)臨床研究，所述研究檢查了在120名adhf患者中長(zhǎng)期istaroxime輸注的情況。這項(xiàng)研究涉及兩種劑量的istaroxime（0.5?μg/kg/min和1.0μg/kg/min），輸注長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)。這項(xiàng)研究的主要終點(diǎn)是e/ea比率，并揭示出兩個(gè)治療組與安慰劑組相比均有所改善。與horizon研究的結(jié)果所建議的相反，長(zhǎng)期istaroxime輸注顯示在輸注6小時(shí)后測(cè)量到的大多數(shù)舒張功能參數(shù)都有顯著改善。然而，這項(xiàng)研究?jī)H包括sbp范圍在90?mmhg至120?mmhg之間的adhf患者，因此排除了表現(xiàn)出心源性休克前期或心源性休克的患者。

9、因此，對(duì)治療心源性休克前期患者以穩(wěn)定衰竭的lv并防止導(dǎo)致外顯心源性休克的血液動(dòng)力學(xué)和隨后的總體代謝惡化，存在著明確但尚未滿足的需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文描述了含有istaroxime的藥物組合物，其被配制成用于施用到受試者，以用于心源性休克前期或心源性休克的治療方法中。在特定實(shí)施方式中，所述施用通過(guò)靜脈內(nèi)輸注進(jìn)行，并持續(xù)長(zhǎng)達(dá)約24小時(shí)，由此改善所述個(gè)體中的收縮壓（sbp）、舒張壓（dbp）、平均血壓和其他心功能參數(shù)。例如，所述心功能的改善可以通過(guò)在輸注開(kāi)始后6小時(shí)和/或24小時(shí)sbp或sbp曲線下面積（auc）與基線相比的變化來(lái)測(cè)量?；加行脑葱孕菘饲捌诨蛐脑葱孕菘说膫€(gè)體在施用istaroxime（例如通過(guò)靜脈內(nèi)輸注）長(zhǎng)達(dá)24小時(shí)的時(shí)間段后可能表現(xiàn)出心功能改善。令人吃驚的是，已發(fā)現(xiàn)通過(guò)靜脈內(nèi)輸注施用istaroxime的患有心源性休克前期的個(gè)體表現(xiàn)出心指數(shù)和血壓（例如收縮壓）兩者的同時(shí)提高，這是獨(dú)一無(wú)二的，在使用施用到患有心源性休克前期或心源性休克的個(gè)體的任何先前靜脈內(nèi)藥物時(shí)均未觀察到。

2、本發(fā)明的一個(gè)方面描述了一種藥物組合物，其用作在個(gè)體中治療或預(yù)防早期心源性休克或心源性休克的藥物。所述個(gè)體被定義為患有急性心力衰竭且在至少約1小時(shí)的第一時(shí)間段內(nèi)收縮壓低于約90?mmhg。所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。所述藥物組合物被配制成用于通過(guò)以約0.2?μg/kg/min至約2.0?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注至少約3小時(shí)的第二時(shí)間段來(lái)施用。

3、在一個(gè)實(shí)施方式中，測(cè)量了所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)，例如血壓。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述血壓是收縮壓，并且所述藥物組合物的施用導(dǎo)致所述收縮壓提高到高于基線。在其他實(shí)施方式中，所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)另外包括心指數(shù)、左心房面積、每搏輸出量、左心室收縮末期容積、左心室舒張末期容積或其任何組合。在一些實(shí)施方式中，所述急性心力衰竭是沒(méi)有終末器官低灌注或急性冠狀動(dòng)脈綜合征證據(jù)的急性失代償性心力衰竭。在其他實(shí)施方式中，所述個(gè)體的心率為約75次/分鐘至約150次/分鐘，或者如果所述個(gè)體已被施用β受體阻滯劑，則心率為約60?bpm至約150?bpm。

4、在一個(gè)實(shí)施方式中，所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被配制成用于通過(guò)以約1.0?μg/kg/min至約1.5?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注來(lái)施用。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述第一時(shí)間段為至少約2小時(shí)或至少約6小時(shí)或至少約24小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述個(gè)體具有下述至少一者：靜息或最低限度運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難，胸部x射線或肺部超聲顯示充血且腦利鈉肽低于約400?pg/ml或n-端b型利鈉肽前體為至少1,400?pg/ml，或左心室射血分?jǐn)?shù)低于約40%或超聲心動(dòng)圖確認(rèn)射血分?jǐn)?shù)低于約40%。在又一個(gè)實(shí)施方式中，所述一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)進(jìn)一步包括心率（hr）、舒張期松弛、收縮期收縮、呼吸困難、胸悶、舒張壓（dbp）、收縮壓（sbp）、肌酐清除率、減速斜率、二尖瓣流入速度、平均動(dòng)脈壓、腦利鈉肽水平（bnp）、nt-pro-bnp水平、肌鈣蛋白水平、靜脈乳酸鹽水平、超聲心動(dòng)圖測(cè)量值、左心室舒張末期直徑（edd）、左心室收縮末期直徑（esd）、左心室舒張末期容積（edv）、左心室收縮末期容積（esv）、左心房直徑（lad）、左心房面積（laa）、左心房容積（lav）、e波、a波、e波減速時(shí)間（edt）、e/a比率、ea、aa、e/ea比率、左心室射血分?jǐn)?shù)（lvef）、sa、每搏輸出量（sv）、心輸出量（co）、每搏輸出量指數(shù)（svi）、心指數(shù)（ci）、肺動(dòng)脈收縮壓（pasp）、三尖瓣環(huán)狀平面收縮偏移（tapse）、右心室sa、二尖瓣反流（mr）、下腔靜脈直徑（ivc）或其任何組合。

5、在其他實(shí)施方式中，所述藥物組合物包括一種或多種其他治療活性成分，例如但不限于ace抑制劑（例如賴諾普利或雷米普利）、血管緊張素受體阻斷劑（arb）（例如纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、替米沙坦或氯沙坦）、利尿劑（例如呋塞米、布美他尼、托拉塞米、美托拉宗、醛固酮拮抗劑或噻嗪）、ca通道阻斷劑、β-受體阻滯劑（例如卡維地洛或美托洛爾）、洋地黃、no供體、血管舒張劑（例如肼屈嗪、氨氯地平、非洛地平、地爾硫卓和維拉帕米）、serca2a刺激劑、腦啡肽酶（nep）抑制劑、肌球蛋白絲激活劑、重組松弛素-2介導(dǎo)物、重組np蛋白、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sgc）激活劑和/或血管緊張素ii受體的β-抑制蛋白配體（例如沙庫(kù)比曲）。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含鹽水作為所述藥學(xué)上可接受的載體，并且所述istaroxime從凍干粉劑重構(gòu)，所述凍干粉劑包含與增容劑混合的istaroxime。

6、在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本文提供了一種藥物組合物，其用作在個(gè)體中治療心源性休克前期或心源性休克的藥物。所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物。所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被配制成用于通過(guò)以約0.2?μg/kg/min至約2.0?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注至少約6小時(shí)來(lái)施用，由此改善血壓和心輸出量。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物被配制成用于通過(guò)以約1.0?μg/kg/min至約1.5?μg/kg/min的劑量靜脈內(nèi)輸注至少約24小時(shí)來(lái)施用。

7、在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述血壓是收縮壓，其可以通過(guò)血壓計(jì)或動(dòng)脈導(dǎo)管測(cè)量。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物的施用到靜脈內(nèi)輸注開(kāi)始后6小時(shí)將收縮壓提高到高于基線。在一些實(shí)施方式中，所述藥物組合物向所述個(gè)體的施用導(dǎo)致（a）心指數(shù)增加；（b）左心房面積減?。唬╟）每搏輸出量增加；（d）左心室舒張末期容積減小；（e）左心室舒張末期容積減小；或（f）（a）-（e）的任何組合。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含鹽水作為所述藥學(xué)上可接受的載體，并且所述istaroxime從凍干粉劑重構(gòu)，所述凍干粉劑包含與增容劑混合的istaroxime。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述個(gè)體正接受使用一種或多種治療活性成分的治療性治療，所述治療活性成分例如但不限于ace抑制劑、arb、利尿劑、ca通道阻斷劑、β-受體阻滯劑、洋地黃、no供體、血管舒張劑、serca2a刺激劑、腦啡肽酶（nep）抑制劑、肌球蛋白絲激活劑、重組松弛素-2介導(dǎo)物、重組np蛋白、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sgc）激活劑和/或血管緊張素ii受體的β-抑制蛋白配體。

8、本發(fā)明的另一個(gè)方面描述了一種在個(gè)體中治療或預(yù)防早期心源性休克或心源性休克的方法。所述方法包括下述步驟：提供患有急性心力衰竭的個(gè)體，確定所述個(gè)體在至少約1小時(shí)的第一時(shí)間段內(nèi)具有低于約90?mmhg的收縮壓，和向所述個(gè)體施用治療有效量的藥物組合物。所述藥物組合物包含藥學(xué)上可接受的載體和istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其通過(guò)輸注以約0.2?μg/kg/min至約2.0?μg/kg/min的劑量施用至少約3小時(shí)的第二時(shí)間段。在此類方法中，所述藥物組合物的施用導(dǎo)致心臟收縮功能和心輸出量?jī)烧咛岣叩礁哂诨€，所述提高到所述靜脈內(nèi)輸注開(kāi)始后的第三時(shí)間段可測(cè)量，從而在所述個(gè)體中治療或預(yù)防早期心源性休克或心源性休克。

9、在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括測(cè)量所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)例如血壓或優(yōu)選為收縮壓的步驟。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物的施用導(dǎo)致所述收縮壓提高到高于基線，并且所述第三時(shí)間段為約6小時(shí)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述血壓被測(cè)量為收縮壓曲線下面積，并且所述藥物組合物的施用導(dǎo)致所述收縮壓曲線下面積提高到高于基線，所述第三時(shí)間段為約6小時(shí)。在又一個(gè)實(shí)施方式中，所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)另外包括心指數(shù)、左心房面積、每搏輸出量、左心室收縮末期容積、左心室舒張末期容積或其任何組合。在其他實(shí)施方式中，所述急性心力衰竭是沒(méi)有終末器官低灌注或急性冠狀動(dòng)脈綜合征證據(jù)的急性失代償性心力衰竭。

10、在一個(gè)實(shí)施方式中，所述方法包括確定所述個(gè)體的心率為約75次/分鐘至約150次/分鐘，或者如果所述個(gè)體已被施用β受體阻滯劑，則心率為約60?bpm至約150?bpm的步驟。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物以約1.0?μg/kg/min至約1.5?μg/kg/min的劑量施用。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述第一時(shí)間段為至少約2小時(shí)或至少約6小時(shí)或至少約24小時(shí)。在一個(gè)特定實(shí)施方式中，所述個(gè)體是年齡為至少18歲的人類。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述個(gè)體具有下述至少一者：靜息或最低限度運(yùn)動(dòng)時(shí)呼吸困難，胸部x射線或肺部超聲顯示充血且腦利鈉肽低于約400?pg/ml或n-端b型利鈉肽前體為至少1,400?pg/ml，或左心室射血分?jǐn)?shù)低于約40%或超聲心動(dòng)圖確認(rèn)射血分?jǐn)?shù)低于約40%。

11、在所述方法的一個(gè)實(shí)施方式中，所述一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)進(jìn)一步包括心率（hr）、舒張期松弛、收縮期收縮、呼吸困難、胸悶、舒張壓（dbp）、收縮壓（sbp）、肌酐清除率、減速斜率、二尖瓣流入速度、平均動(dòng)脈壓、腦利鈉肽水平（bnp）、nt-pro-bnp水平、肌鈣蛋白水平、靜脈乳酸鹽水平、超聲心動(dòng)圖測(cè)量值、左心室舒張末期直徑（edd）、左心室收縮末期直徑（esd）、左心室舒張末期容積（edv）、左心室收縮末期容積（esv）、左心房直徑（lad）、左心房面積（laa）、左心房容積（lav）、e波、a波、e波減速時(shí)間（edt）、e/a比率、ea、aa、e/ea比率、左心室射血分?jǐn)?shù)（lvef）、sa、每搏輸出量（sv）、心輸出量（co）、每搏輸出量指數(shù)（svi）、心指數(shù)（ci）、肺動(dòng)脈收縮壓（pasp）、三尖瓣環(huán)狀平面收縮偏移（tapse）、右心室sa、二尖瓣反流（mr）、下腔靜脈直徑（ivc）或其任何組合。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述個(gè)體正接受使用一種或多種其他治療活性成分的用于心源性休克前期或心源性休克的治療性治療，所述其他治療活性成分例如但不限于ace抑制劑（例如賴諾普利或雷米普利）、arb（例如纈沙坦、坎地沙坦、奧美沙坦、替米沙坦或氯沙坦）、利尿劑（例如呋塞米、布美他尼、托拉塞米、美托拉宗、醛固酮拮抗劑或噻嗪）、ca通道阻斷劑、β-受體阻滯劑（例如卡維地洛或美托洛爾）、洋地黃、no供體、血管舒張劑（例如肼屈嗪、氨氯地平、非洛地平、地爾硫卓和維拉帕米）、serca2a刺激劑、腦啡肽酶（nep）抑制劑、肌球蛋白絲激活劑、重組松弛素-2介導(dǎo)物、重組np蛋白、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sgc）激活劑和/或血管緊張素ii受體的β-抑制蛋白配體（例如沙庫(kù)比曲）。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含鹽水作為所述藥學(xué)上可接受的載體，并且所述istaroxime從凍干粉劑重構(gòu)，所述凍干粉劑包含與增容劑混合的istaroxime。在所述方法的又一個(gè)實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含鹽水作為所述藥學(xué)上可接受的載體，并且所述istaroxime從凍干粉劑重構(gòu)，所述凍干粉劑包含與增容劑混合的istaroxime。

12、本發(fā)明還描述了一種在個(gè)體中治療心源性休克前期的方法，所述方法包括下述步驟：a）提供患有心源性休克前期伴急性心力衰竭的個(gè)體，其中所述心源性休克前期包含低于約90?mm?hg的收縮壓而沒(méi)有終末器官低灌注或心肌梗塞；b）向所述個(gè)體施用治療有效量的藥物組合物，所述藥物組合物包含：（i）藥學(xué)上可接受的載體；和（ii）istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，其中所述istaroxime或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物以約0.2?μg/kg/min至約2.0?μg/kg/min的劑量施用，并且其中所述施用包括靜脈內(nèi)輸注至少約6小時(shí)；和c）測(cè)量所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)，其中所述一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)包括血壓。此外，所述藥物組合物的施用導(dǎo)致所述血壓提高到高于基線，所述提高到所述靜脈內(nèi)輸注開(kāi)始后6小時(shí)可測(cè)量，從而在所述個(gè)體中治療心源性休克前期。

13、在所述方法的一個(gè)實(shí)施方式中，所述血壓是收縮壓，并且所述藥物組合物的施用導(dǎo)致所述收縮壓提高到高于基線。在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述血壓被測(cè)量為收縮壓曲線下面積，并且所述藥物組合物的施用導(dǎo)致所述收縮壓曲線下面積提高到高于基線。在又一個(gè)實(shí)施方式中，所述個(gè)體中的一個(gè)或多個(gè)心功能參數(shù)另外包括心指數(shù)、左心房面積、每搏輸出量、左心室收縮末期容積、左心室舒張末期容積或其任何組合。例如，所述藥物組合物的施用可能導(dǎo)致下述一者或多者：心指數(shù)增加、左心房面積減小、每搏輸出量增加、左心室舒張末期容積減小和/或左心室舒張末期容積減小。

14、根據(jù)下面的描述、隨附權(quán)利要求書(shū)和附圖，本發(fā)明的這些和其他特點(diǎn)和優(yōu)點(diǎn)將變得更好理解。