本發(fā)明涉及對用于合成作為抗腫瘤性藥物使用的“抗體-藥物偶聯(lián)物”(antibodydrug?conjugate；adc)有用的抗體-藥物偶聯(lián)物前體(以下也記為偶聯(lián)物前體)及其合成中間體(以下也記為偶聯(lián)物前體合成中間體)。

背景技術(shù)：

1、對于在與能夠在癌細(xì)胞表面表達(dá)且能夠在細(xì)胞中內(nèi)化的抗原結(jié)合的抗體上結(jié)合有具有細(xì)胞毒性的藥物(payload，有效載荷)的抗體-藥物偶聯(lián)物(antibody?drugconjugate；adc)，可以期待“將藥物選擇性地投遞到癌細(xì)胞，在癌細(xì)胞內(nèi)釋放/蓄積藥物，殺死癌細(xì)胞”(非專利文獻(xiàn)1～非專利文獻(xiàn)2)。作為adc，例如，在抗cd30抗體上結(jié)合了一甲基澳瑞他汀e的adcetris(維布妥昔單抗)(專利文獻(xiàn)1)被批準(zhǔn)為霍奇金淋巴瘤和未分化大細(xì)胞淋巴瘤的治療藥，在抗her2抗體上結(jié)合了美坦新(emtansine)的kadcyla(恩美曲妥珠單抗)被批準(zhǔn)作為her2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療藥，在抗her2抗體上結(jié)合有德魯替康的enhertu(德曲妥珠單抗)被批準(zhǔn)作為her2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療藥(專利文獻(xiàn)2)，在抗trop-2抗體上結(jié)合了sn-38的trodelvy(戈沙妥珠單抗)被批準(zhǔn)作為trop-2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療藥，在抗cd269(bcma)抗體上結(jié)合了mmaf的blenrep(瑪貝妥單抗)被批準(zhǔn)作為多發(fā)性骨髓瘤的治療藥，在抗cd142抗體上結(jié)合了一甲基澳瑞他汀e的tivdak(替索單抗)被批準(zhǔn)作為轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療藥，以及在抗cd19抗體上結(jié)合了吡咯并苯二氮雜卓二聚體的zynlonta(朗妥昔單抗)被批準(zhǔn)作為b細(xì)胞淋巴瘤的治療藥(非專利文獻(xiàn)3～10)。另外，許多新型adc作為抗腫瘤藥物正在臨床開發(fā)中(非專利文獻(xiàn)11～14)。

2、為了使adc發(fā)揮優(yōu)異的抗腫瘤效果，在給藥后需要在體內(nèi)(血液中)穩(wěn)定，但一般來說dar(每1個抗體的藥物的平均結(jié)合數(shù)或藥物/抗體比)變大時，由于adc的疏水性增大而容易引起聚集等理由，體內(nèi)動力學(xué)惡化，藥效減弱。例如，在以mmae(一甲基澳瑞他汀e)為有效載荷的adc中，存在dar值為3～4附近時最穩(wěn)定而體內(nèi)藥效最強，dar為其以上時不穩(wěn)定化而藥效減弱的報告(非專利文獻(xiàn)15)，為了解決該問題，積極地進(jìn)行了用于增加adc的親水性的研究(專利文獻(xiàn)3、非專利文獻(xiàn)16～19)。

3、為了得到這樣的“在血中穩(wěn)定的親水性adc”，需要用于與期望的抗體反應(yīng)而進(jìn)行偶聯(lián)化的“由連接子和抗腫瘤性藥物構(gòu)成的偶聯(lián)物前體”，該偶聯(lián)物前體必須具備充分的親水性。

4、現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

5、專利文獻(xiàn)

6、專利文獻(xiàn)1：wo2003043583

7、專利文獻(xiàn)2：特開2016-196484號公報

8、專利文獻(xiàn)3：wo2016001485

9、非專利文獻(xiàn)

10、非專利文獻(xiàn)1：current?opin.chem.biol.,2010,14,529-537

11、非專利文獻(xiàn)2：expert?opin.biol.ther.,2004,4,1445-1452

12、非專利文獻(xiàn)3：biotechnol?lett.,2016,38,1655-1664.

13、非專利文獻(xiàn)4：chem?pharm?bull.,2019,67,173-185.

14、非專利文獻(xiàn)5：n?engl?j?med.,2012,367,1783-1791

15、非專利文獻(xiàn)6：n?engl?j?med.,2018,378,331-344.

16、非專利文獻(xiàn)7：expert?opin.biol.ther.,2020,8,871-875

17、非專利文獻(xiàn)8：drugs?today,2021,57,653-663

18、非專利文獻(xiàn)9：drugs,2021,81,2141-2147

19、非專利文獻(xiàn)10：drugs,2021,81,1229-1233

20、非專利文獻(xiàn)11：clin?cancer?res.,2019,25,5441-5448.

21、非專利文獻(xiàn)12：molecules.2020,25,4764

22、非專利文獻(xiàn)13：methods?mol?biol.,2020,2078,1-22

23、非專利文獻(xiàn)14：nat.rev.drug?discov.,2017,16,315

24、非專利文獻(xiàn)15：clin?cancer?res.,2004,10,7063-7070

25、非專利文獻(xiàn)16：mol?cancer?ther.,2017,16,116-123

26、非專利文獻(xiàn)17：antibodies(basel).,2018,7,15

27、非專利文獻(xiàn)18：nat.biotech.,2015,33,733-735

28、非專利文獻(xiàn)19：separations?2019,6(1),1

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、發(fā)明要解決的問題

2、本發(fā)明的一個目的是提供一種提高adc在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性的方法、以及用于得到穩(wěn)定的adc的偶聯(lián)物前體。

3、本發(fā)明人等為了提高現(xiàn)有的adc在生物體內(nèi)的穩(wěn)定性，開發(fā)更有用的抗腫瘤性藥物，對偶聯(lián)物前體進(jìn)行了深入研究。其結(jié)果，創(chuàng)造出了構(gòu)成該偶聯(lián)物前體的抗腫瘤性藥物或連接子具有1個以上的內(nèi)酯基作為取代基或保護(hù)基的偶聯(lián)物前體。使用本發(fā)明的偶聯(lián)物前體合成的adc與不具有內(nèi)酯基的adc相比，親水性高，給藥后在血液中穩(wěn)定，在體外和體內(nèi)試驗中作為adc發(fā)揮強力的抗腫瘤作用。

4、如上所述，為了得到在生物體內(nèi)穩(wěn)定的adc而進(jìn)行了大量向偶聯(lián)物前體導(dǎo)入親水性基團(tuán)的嘗試，但迄今為止還沒有關(guān)于本發(fā)明的“具有內(nèi)酯基的偶聯(lián)物前體”的報道。

5、本發(fā)明提供以下[1]～[26]。

6、[1]

7、一種下述通式(i)所示的抗體-藥物偶聯(lián)物前體(以下也簡稱為“偶聯(lián)物前體(i)”)或其鹽，

8、z-l-d???(i)

9、[式中，z為能夠與抗體或經(jīng)修飾的抗體(以下，也統(tǒng)稱為“抗體”)中存在的官能團(tuán)(以下，也記作“抗體內(nèi)官能團(tuán)”)反應(yīng)的反應(yīng)性基團(tuán)(以下，也簡稱為“反應(yīng)性基團(tuán)”)，

10、d為從抗腫瘤性藥物分子或其類似物或者它們的衍生物的任意位置除去1個氫原子或1個羥基而得到的抗腫瘤性藥物殘基(以下，也記作“抗腫瘤性藥物殘基”)，

11、l為連接z和d的連接子，

12、d和l中的至少一個在任意的位置具有1個以上的內(nèi)酯基作為取代基或保護(hù)基]。

13、[2]

14、根據(jù)[1]所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，z為馬來酰亞胺基(下述式(i))、α-鹵代甲基羰基(下述式(ii))、乙炔基膦酸酰胺酯基(ethynyl?phosphonamidate，下述式(iii))、羧基、羧基的活性酯體、巰基、羥基、氨基、炔基、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基、或疊氮基(-n3基)。

15、式(i)

16、

17、式(ii)

18、hal-ch2-c(＝o)-*

19、式(iii)

20、

21、[上述式中，*為與l的鍵合點，hal為氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子，r16為甲基、乙基、或-ch2ch2och2ch2oh基]

22、[3]

23、根據(jù)[1]或[2]所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，z為馬來酰亞胺基(前述式(i))、α-鹵代甲基羰基(前述式(ii))、乙炔基膦酸酰胺酯基(前述式(iii))、羧基、羧基的活性酯體、炔基、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基、或疊氮基(-n3基)。

24、[4]

25、根據(jù)[1]～[3]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，z為馬來酰亞胺基(前述式(i))、α-鹵代甲基羰基(前述式(ii)、羧基、或羧基的活性酯體。

26、[5]

27、根據(jù)[1]～[4]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，d為從：喜樹堿；澳瑞他汀e(ae)或一甲基澳瑞他汀e(mmae)；美登素；pbd(吡咯苯并二氮卓)二聚體；艾日布林；5-fu；pd-318088；as-703026；tak-733；ly-3023414；卡奇霉素；紫杉醇；多西他賽；絲裂霉素c；博來霉素；環(huán)胞苷；長春新堿；長春堿；道諾霉素；阿霉素；尾海兔素10；superdox；環(huán)丙沙星；卡德沙星(cs-940)；或者這些抗腫瘤性藥物的類似物；或上述抗腫瘤性藥物分子或者它們的類似物、的衍生物；的任意位置除去1個氫原子或1個羥基而成的抗腫瘤性藥物殘基。

28、[6]

29、根據(jù)[1]～[5]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，d為從：喜樹堿；澳瑞他汀e(ae)或一甲基澳瑞他汀e(mmae)；美登素；pbd(吡咯苯并二氮卓)二聚體；艾日布林；5-fu；pd-318088；as-703026；tak-733；ly-3023414；卡奇霉素；紫杉醇；多西他賽；絲裂霉素c；博來霉素；環(huán)胞苷；長春新堿；長春堿；道諾霉素；阿霉素；尾海兔素10；superdox；或者這些抗腫瘤性藥物的類似物；或上述抗腫瘤性藥物分子或者它們的類似物、的衍生物；的任意位置除去1個氫原子或1個羥基而成的抗腫瘤性藥物殘基。

30、[7]

31、根據(jù)[1]～[6]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，d為從：喜樹堿；澳瑞他汀e(ae)或一甲基澳瑞他汀e(mmae)；美登素；pbd(吡咯苯并二氮卓)二聚體；艾日布林；或者這些抗腫瘤性藥物的類似物；或前述抗腫瘤性藥物分子或者它們的類似物的衍生物；的任意位置除去1個氫原子或1個羥基而成的抗腫瘤性藥物殘基。

32、[8]

33、根據(jù)[1]～[7]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，d為從：分子內(nèi)存在的羥基的至少一個被磷酸酯化的抗腫瘤性藥物或者這些抗腫瘤性藥物的類似物；或前述抗腫瘤性藥物分子或者它們的類似物的衍生物；的任意位置除去1個氫原子或1個羥基而成的抗腫瘤性藥物殘基。

34、[9]

35、根據(jù)[1]～[8]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，l為任選被取代的亞烷基；

36、該亞烷基的鏈中的一個以上亞甲基可以與獨立地選自由

37、-c(r1)(r2)-；-o-；-n(r3)-；-n(r3)-n(r3)-；-s-；-se-；-si(r4)(r5)-；-s-s-；-se-se-；-som-；-seon-；-c(＝c(r6)(r7))-；-c(＝o)-；-c(＝s)-；-c(＝n(r8))-；-c(＝n-or9)-；-c(＝n-n(r10)(r11))-；-p(＝o)(r12)-；-p(＝o)(or13)-；-o-p(＝o)(r12)-o-；-o-p(＝o)(or13)-o-；-c(r14)＝；＝c(r14)-；-c(r14)＝c(r14)-；-n＝；＝n-；-c≡c-；-(o-c(r1)(r2)-c(r1)(r2))1-30-；-(c(r1)(r2)-c(r1)(r2)-0)1-30-；任選被取代的亞烯基；任選被取代的亞炔基；任選被取代的亞環(huán)烷基；任選被取代的亞環(huán)烯基；任選被取代的亞環(huán)炔基；任選被取代的亞氮雜環(huán)炔基；任選被取代的亞芳基；任選被取代的亞雜芳基；及任選被取代的亞雜環(huán)基組成的組中的1個以上的2價基團(tuán)進(jìn)行替換，

38、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、及r14各自獨立地為選自由氫原子、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的環(huán)烯基、任選被取代的環(huán)炔基、任選被取代的氮雜環(huán)炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、及任選被取代的雜環(huán)基組成的組中的基團(tuán)，r3為烷基時，該烷基任選與鄰接的亞甲基中的烷基一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，

39、m及n各自獨立地為0～2的整數(shù)。

40、[10]

41、根據(jù)[9]中所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，l為任選被取代的亞烷基；

42、該亞烷基的鏈中的一個以上亞甲基與從下述化學(xué)式組中獨立地選擇的1個以上的2價基團(tuán)進(jìn)行了替換，

43、化學(xué)式組：

44、-o-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-；

45、-s-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-；

46、-n(h或c1-c4烷基)-；

47、-n(h或c1-c4烷基)-o-c(h或c1-c4烷基)(c(h或c1-c4烷基)-；

48、-c(h或c1-c4烷基)-so0-2-c(h或c1-c4烷基)-；

49、-c(h或c1-c4烷基)-s-s-c(h或c1-c4烷基)-；

50、-c(h或c1-c4烷基)＝c(h或c1-c4烷基)-；

51、-c(h或c1-c4烷基)＝n-；

52、-c(h或c1-c4烷基)＝n-o-；

53、-c(h或c1-c4烷基)＝n-n(h或c1-c4烷基)-；

54、-c(＝c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基))-；

55、-c(＝n-o(h或c1-c4烷基))-；

56、-c(＝n-n(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基))-；

57、-o-si(c1-c4烷基ch3)(c1-c4烷基)-o-；

58、-c(h或c1-c4烷基)-n(c1-c4烷基)-ch2-；

59、-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-c(＝o)-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-；

60、-c(＝o)-o-；

61、-c(＝o)-s-；

62、-c(＝o)-n(h或c1-c4烷基)-；

63、-o-c(＝o)-o-；

64、-n(h或c1-c4烷基)-c(＝o)-n(h或c1-c4烷基)-；

65、-c(＝o)-n(h或c1-c4烷基)-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-；

66、-c(＝o)-(ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-20-o-(ch2)1-10-c(＝o)-；

67、-c(＝o)-(ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-20-o-(ch2)1-10-ch2-nh-；

68、-nh-ch2-(ch2)1-10(o-ch2ch2)1-20-o-(ch2)1-10-ch2-nh-；

69、-c(＝o)-n(c1-c4烷基)-ch2ch2-n(c1-c4烷基)-c(＝o)-；

70、

71、[式中，＊為與鄰接基團(tuán)的鍵合點]；

72、-p(＝o)(oh)-o-；

73、-o-p(＝o)(oh)-o-；

74、-o-p(＝s)(oh)-o-；

75、-o-p(＝o)(oh)-s-；

76、-o-p(＝o)(oh)-o-p(＝o)(oh)-o-；

77、-o-p(＝o)(oh)-o-p(＝o)(oh)-o-p(＝o)(oh)-o-；

78、-ch(ch2-nh2)-；

79、-ch(ch2-nh(c1-c4烷基))-；

80、-ch(ch2-n(c1-c4烷基)2)-；

81、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)0-20-c1-c4烷基)-；

82、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2)0-20-內(nèi)酯基)-；

83、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-ch2-內(nèi)酯基)-；

84、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-ch2-nh-內(nèi)酯基)-；

85、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-ch2-nh-c(＝o)-內(nèi)酯基)-；

86、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-c(＝o)-nh-內(nèi)酯基)-；

87、-ch(ch2-nh-(ch2)1-20-(o)0-1-(p(＝o)(oh)2)-；

88、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2)1-20-(p(＝o)(oh)2)-；

89、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2)1-20-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-(p(＝o)(oh)2)-；

90、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-ch2-(p(＝o)(oh)2)-；

91、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-(p(＝o)(oh)2)-；

92、-ch(ch2-nh-(ch2)1-10-c(h、oh、cl、nh2、或c1-c4烷基)(p(＝o)(oh)2)2)-；

93、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2)1-10-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-c(h、oh、cl、nh2、或c1-c4烷基)(p(＝o)(oh)2)2)-；

94、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-c(h、oh、cl、nh2、或c1-c4烷基)(p(＝o)(oh)2)2)-；

95、-(cis)-ch＝ch-p(＝o)(o-ch2ch3)-nh-(亞苯基)-c(＝o)-；

96、-c(＝o)-(亞環(huán)己基)-；

97、-(亞琥珀酰亞胺基)-；

98、-ser-；

99、-cys-；

100、-ama-：

101、-asp-；

102、-glu-；

103、-orn-；

104、-lys-；

105、-vallys-；

106、-valcit-；

107、-valala-；

108、-glygly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

109、-phelys-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

110、-vallys-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

111、-valcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

112、-valala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

113、-aspvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

114、-lysaspvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

115、-gluvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

116、-lysvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

117、-servalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

118、-aspvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

119、-gluvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

120、-lysvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

121、-servalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

122、-glyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

123、-aspglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

124、-gluglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

125、-lysglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

126、-serglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

127、-aspaspaspaspasp-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

128、-glygly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

129、-phelys-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

130、-vallys-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

131、-valcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

132、-valala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

133、-aspvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

134、-gluvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

135、-lysvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

136、-servalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

137、-aspvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

138、-gluvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

139、-lysvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

140、-servalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

141、-glyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

142、-aspglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

143、-gluglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

144、-lysglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

145、-serglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

146、-aspaspaspaspasp-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

147、-glyglyphegly-c(＝o)-nh-ch2-；

148、-aspglyglyphegly-c(＝o)-nh-ch2-；

149、(在前述氨基酸殘基、及肽中的氨基酸殘基中，

150、ama、asp、及glu的側(cè)鏈的羧基任選形成(烷基)酯、(氨基烷基)酯、((n-烷基氨基)烷基)酯、((n,n-二烷基氨基)烷基)酯、((三烷基銨)烷基)酯、(內(nèi)酯基)酯、((內(nèi)酯基)烷基)酯、((磷?；?烷基)酯、或((雙磷?；?烷基)酯，或者，任選形成未取代酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺、((n-烷基氨基)烷基)酰胺、((n,n-二烷基氨基)烷基)酰胺、((三烷基銨)烷基)酰胺、(內(nèi)酯基)酰胺、((內(nèi)酯基)烷基)酰胺、(磷?；?酰胺、((磷?；?烷基)酰胺、或((雙磷?；?烷基)酰胺，

151、lys及orn的側(cè)鏈的氨基可以具有1個或2個烷基、烷基羰基、(氨基烷基)羰基、((n-烷基氨基)烷基)羰基、((n,n-二烷基氨基)烷基)羰基、((三烷基銨)烷基)羰基、內(nèi)酯基、(內(nèi)酯基)烷基、(內(nèi)酯基)羰基、((內(nèi)酯基)烷基)羰基、磷?；?磷?；?烷基、((磷?；?烷基)羰基、(雙磷酰基)烷基、或((雙磷酰基)烷基)羰基作為取代基，

152、ser的側(cè)鏈的羥基和cys的側(cè)鏈的巰基可以具有烷基、烷基羰基、氨基烷基、(氨基烷基)羰基、(n-烷基氨基)烷基、((n-烷基氨基)烷基)羰基、(n,n-二烷基氨基)烷基、((n,n-二烷基氨基)烷基)羰基、(三烷基銨)烷基、((三烷基銨)烷基)羰基、內(nèi)酯基、(內(nèi)酯基)烷基、(內(nèi)酯基)羰基、((內(nèi)酯基)烷基)羰基、磷?；?磷?；?烷基、((磷?；?烷基)羰基、(雙磷?；?烷基、或((雙磷酰基)烷基)羰基作為取代基。)

153、及下述式的1,2,3-亞三唑基。

154、

155、

156、[式中，＊為與鄰接基團(tuán)的鍵合點。]

157、[11]

158、根據(jù)[9]中所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，l為選自下述化學(xué)式組中的任意一個2價基團(tuán)。

159、化學(xué)式組：

160、

161、

162、

163、

164、

165、[上述式中，＊為與反應(yīng)性基團(tuán)z的鍵合點，#為與抗腫瘤性藥物殘基d的鍵合點。]

166、[12]

167、根據(jù)[1]～[11]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)、或其鹽，其中，l在任意位置具有選自內(nèi)酯基、磷?；?-p(＝o)(oh)2)；磷?；榛驶?-c(＝o)-亞烷基-p(＝o)(oh)2)；雙磷?；谆?-c(h、oh、nh2、cl、或烷基)(p(＝o)(oh)2)2)；氨基；單烷基氨基；二烷基氨基；該二烷基氨基的2個烷基與它們所鍵合的氮原子一起形成了環(huán)的環(huán)狀氨基；及三烷基銨基中的1個以上基團(tuán)作為取代基或保護(hù)基，該基團(tuán)的總數(shù)為多個時，它們?nèi)芜x相同或不同。

168、[13]

169、選自由下述實施例組成的組中的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽。

170、實施例1

171、

172、實施例2

173、

174、實施例3

175、

176、實施例4

177、

178、實施例5

179、

180、實施例6

181、

182、實施例7

183、

184、實施例8

185、

186、實施例9

187、

188、實施例10

189、

190、實施例11

191、

192、實施例12

193、

194、實施例13

195、

196、實施例14

197、

198、實施例15

199、

200、實施例16

201、

202、實施例17

203、

204、實施例18

205、

206、實施例19

207、

208、實施例20

209、

210、實施例21

211、

212、實施例22

213、

214、實施例23

215、

216、實施例24

217、

218、實施例25

219、

220、實施例26

221、

222、實施例27

223、

224、實施例28

225、

226、實施例29

227、

228、[14]

229、一種下述通式(ii)表示的偶聯(lián)物前體(i)的合成中間體(ii)(以下也記為偶聯(lián)物前體合成中間體(ii))、或其鹽：

230、z1-l1-d1???(ii)

231、[式中，z1為前述[1]定義的反應(yīng)性基團(tuán)、或

232、用于將該反應(yīng)性基團(tuán)或者前述[1]定義的抗腫瘤性藥物殘基與連接子接合的接合基(以下也簡記為“接合基”)，該接合基任選成為被保護(hù)基保護(hù)的保護(hù)體(以下也簡記為“保護(hù)體”)，

233、d1為抗腫瘤性藥物殘基、或接合基或者它們的保護(hù)體，

234、z1為反應(yīng)性基團(tuán)時，d1為接合基，

235、l1為將z1和d1連接的連接子，

236、d1為抗腫瘤性藥物殘基時，d1及l(fā)1中的至少任一者在任意位置具有1個以上的內(nèi)酯基作為取代基或保護(hù)基，

237、d1為接合基時，

238、l1在任意位置具有選自內(nèi)酯基；磷?；?-p(＝o)(oh)2)；磷?；榛驶?-c(＝o)-亞烷基-p(＝o)(oh)2)；雙磷?；谆?-c(h、oh、nh2、cl、或烷基)(p(＝o)(oh)2)2)；氨基；單烷基氨基；二烷基氨基；該二烷基氨基的2個烷基與它們所鍵合的氮原子一起形成了環(huán)的環(huán)狀氨基；及三烷基銨基中的1個以上基團(tuán)作為取代基或保護(hù)基，該基團(tuán)的總數(shù)為多個時，它們?nèi)芜x相同或不同]。

239、[15]根據(jù)[14]所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽，其中，

240、接合基為羥基、硝基、氰基、酰胺基、氧代基、疊氮基、氨基、任選具有取代基的單烷基氨基、亞氨基(也包括-n＝、環(huán)狀胺的亞氨基)、羧基、磷?；⑷不?、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基、或巰基、或者它們的保護(hù)體。

241、[16]根據(jù)[14]或[15]所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽，其中，

242、接合基為羥基、硝基、氰基、氧代基、疊氮基、氨基、任選具有取代基的單烷基氨基、亞氨基(也包括-n＝、環(huán)狀胺的亞氨基)、羧基、磷?；?、炔基、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基、或巰基、或者它們的保護(hù)體。

243、[17]根據(jù)[14]～[16]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽，其中，接合基為羥基、硝基、氧代基、疊氮基、氨基、任選具有取代基的單烷基氨基、亞氨基(也包括-n＝、環(huán)狀胺的亞氨基)、羧基、磷?；⑷不?、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基、或巰基、或者它們的保護(hù)體。

244、[18]根據(jù)[14]～[17]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽，其中，接合基為羥基、硝基、氧代基、疊氮基、氨基、任選具有取代基的單烷基氨基、亞氨基(也包括-n＝、環(huán)狀胺的亞氨基)、羧基、磷酰基、炔基、環(huán)炔基、或氮雜環(huán)炔基、或者它們的保護(hù)體。

245、[19]根據(jù)[14]～[18]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽，其中，l1為任選被取代的亞烷基，

246、該亞烷基的鏈中的一個以上亞甲基與選自前述[9]～[11]中任一項所述的2價基團(tuán)中的1個以上基團(tuán)進(jìn)行了替換。

247、[20]根據(jù)[14]～[19]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽，其中，z1為選自上述[15]～[18]中任一項所述的接合基中的基團(tuán)，d1為選自上述[5]～[8]中任一項所述的抗腫瘤性藥物殘基的基團(tuán)。

248、[21]根據(jù)[14]～[19]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽，其中，z1及d1各自獨立地為選自前述[15]～[18]中任一項所述的接合基中的基團(tuán)。

249、[22]根據(jù)[14]～[19]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，z1為選自前述[2]～[4]中任一項所述的反應(yīng)性基團(tuán)中的基團(tuán)，d1為選自前述[15]～[18]中任一項所述的接合基中的基團(tuán)。

250、[23]根據(jù)[14]～[20]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽，其中，z1為選自前述[15]～[18]中任一項所述的接合基中的基團(tuán)，

251、d1為選自前述[5]～[8]中任一項所述的抗腫瘤性藥物殘基中的基團(tuán)，

252、d1及l(fā)1中的至少任一者在任意位置具有1個以上的內(nèi)酯基作為取代基或保護(hù)基，并且，與此獨立地，

253、d1及l(fā)1中的至少任一者在任意位置具有選自磷?；?-p(＝o)(oh)2)；磷?；榛驶?-c(＝o)-亞烷基-p(＝o)(oh)2)；雙磷?；谆?-c(h、oh、nh2、cl、或烷基)(p(＝o)(oh)2)2)；氨基；單烷基氨基；二烷基氨基；該二烷基氨基的2個烷基與它們所鍵合的氮原子一起形成了環(huán)的環(huán)狀氨基；及三烷基銨基中的1個以上基團(tuán)作為取代基或保護(hù)基，該基團(tuán)的總數(shù)為多個時，它們?nèi)芜x相同或不同。

254、[24]根據(jù)[14]～[19]、[21]及[22]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽，其中，z1為選自上述[2]～[4]中任一項所述的反應(yīng)性基團(tuán)中的基團(tuán)、或選自上述[15]～[18]中任一項所述的接合基中的基團(tuán)，

255、d1為選自上述[15]～[18]中任一項所述的接合基中的基團(tuán)，

256、l1在任意位置具有選自內(nèi)酯基；磷酰基(-p(＝o)(oh)2)；磷?；榛驶?-c(＝o)-亞烷基-p(＝o)(oh)2)；雙磷?；谆?-c(h、oh、nh2、cl、或烷基)(p(＝o)(oh)2)2)；氨基；單烷基氨基；二烷基氨基；該二烷基一起形成了環(huán)的環(huán)狀氨基；及三烷基銨基中的1個以上基團(tuán)作為取代基或保護(hù)基，該基團(tuán)的總數(shù)為多個時，它們?nèi)芜x相同或不同。

257、[25]一種選自由下述實施例組成的組中的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽：

258、實施例1-1

259、

260、實施例1-2

261、

262、實施例1-3

263、

264、實施例1-6

265、

266、實施例1-7

267、

268、實施例2-1

269、

270、實施例2-2

271、

272、實施例2-3

273、

274、實施例2-4

275、

276、實施例3-4

277、

278、實施例3-5

279、

280、實施例3-6

281、

282、實施例3-7

283、

284、實施例4-2

285、

286、實施例5-1

287、

288、實施例6-1

289、

290、實施例6-2

291、

292、實施例6-3

293、

294、實施例6-4

295、

296、實施例6-5

297、

298、實施例7-4

299、

300、實施例7-5

301、

302、實施例9-1

303、

304、實施例9-2

305、

306、實施例10-1

307、

308、實施例10-2

309、

310、實施例10-5

311、

312、實施例10-6

313、

314、實施例11-1

315、

316、實施例12-1

317、

318、實施例13-1

319、

320、實施例14-1

321、

322、實施例15-1

323、

324、實施例15-2

325、

326、實施例15-3

327、

328、實施例15-4

329、

330、實施例16-2

331、

332、實施例17-1

333、

334、實施例17-2

335、

336、實施例17-3

337、

338、實施例17-4

339、

340、實施例18-1

341、

342、實施例19-3

343、

344、實施例19-4

345、

346、實施例19-5

347、

348、實施例19-6

349、

350、實施例19-7

351、

352、實施例19-8

353、

354、實施例19-9

355、

356、實施例19-10

357、

358、實施例20-1

359、

360、實施例20-2

361、

362、實施例20-3

363、

364、實施例23-1

365、

366、實施例23-2

367、

368、實施例23-3

369、

370、實施例23-4

371、

372、實施例23-5

373、

374、實施例24-1

375、

376、實施例24-2

377、

378、實施例25-3

379、

380、實施例25-4

381、

382、實施例26-1

383、

384、實施例26-2

385、

386、以下，記載本發(fā)明的方式。需要說明的是，任意地選擇以下的各方式并組合而成的方式以及將以下的各方式和本說明書中記載的任一方式或?qū)嵤┓绞降热我饨M合而成的方式也包含在本發(fā)明中。

387、[方式a1]

388、一種偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，在通式(i)中，

389、z-l-d???(i)

390、z為能夠與抗體或經(jīng)修飾的抗體中存在的官能團(tuán)反應(yīng)的反應(yīng)性基團(tuán)。

391、[方式a2]

392、根據(jù)[方式a1]所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，z為馬來酰亞胺基(上述式(i))、α-鹵代甲基羰基(上述式(ii))、乙炔基膦酸酰胺酯基(上述式(iii))、羧基、羧基的活性酯體、巰基、羥基、氨基、炔基、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基或疊氮基(-n3基)。

393、[方式a3]

394、根據(jù)[方式a1]或[方式a2]所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，z為馬來酰亞胺基(上述式(i))、α-鹵代甲基羰基(上述式(ii))、乙炔基膦酸酰胺酯基(上述式(iii))、羧基、羧基的活性酯體、炔基、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基、或疊氮基(-n3基)。

395、[方式a4]

396、根據(jù)[方式a1]～[方式a3]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，z為馬來酰亞胺基(上述式(i))、α-鹵代甲基羰基(上述式(ii))、羧基或羧基的活性酯體。

397、[方式b1]

398、根據(jù)[方式a1]至[方式a4]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，d是從抗腫瘤性藥物分子或者其類似物或它們的衍生物的任意位置除去1個氫原子或1個羥基而成的抗腫瘤性藥物殘基(以下也稱為“抗腫瘤性藥物殘基”)。

399、[方式b2]

400、根據(jù)[方式a1]～[方式a4]和[方式b1]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，d為：喜樹堿；澳瑞他汀e(ae)或一甲基澳瑞他汀e(mmae)；美登素；pbd(吡咯苯并二氮卓)二聚體；艾日布林；5-fu；pd-318088；as-703026；tak-733；ly-3023414；卡奇霉素；紫杉醇；多西他賽；絲裂霉素c；博來霉素；環(huán)胞苷；長春新堿；長春堿；道諾霉素；阿霉素；尾海兔素10；superdox；環(huán)丙沙星；卡德沙星(cs-940)；或這些抗腫瘤性藥物的類似物；或上述抗腫瘤性藥物分子或者它們的類似物、的衍生物；的抗腫瘤性藥物殘基。

401、[方式b3]

402、根據(jù)[方式a1]～[方式a4]、[方式b1]和[方式b2]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，d為：喜樹堿；澳瑞他汀e(ae)或一甲基澳瑞他汀e(mmae)；美登素；pbd(吡咯苯并二氮卓)二聚體；艾日布林；5-fu；pd-318088；as-703026；tak-733；ly-3023414；卡奇霉素；紫杉醇；多西他賽；絲裂霉素c；博來霉素；環(huán)胞苷；長春新堿；長春堿；道諾霉素；阿霉素；尾海兔素10；superdox；或這些抗腫瘤性藥物的類似物；或上述抗腫瘤性藥物分子或者它們的類似物、的衍生物；的抗腫瘤性藥物殘基。

403、[方式b4]

404、根據(jù)[方式a1]～[方式a4]和[方式b1]～[方式b3]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，d為：喜樹堿；澳瑞他汀e(ae)或一甲基澳瑞他汀e(mmae)；美登素；pbd(吡咯苯并二氮卓)二聚體；艾日布林；或這些抗腫瘤性藥物的類似物；或上述抗腫瘤性藥物分子或者它們的類似物、的衍生物；的抗腫瘤性藥物殘基。

405、[方式b5]

406、根據(jù)[方式a1]～[方式a4]和[方式b1]～[方式b4]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，d是從：分子內(nèi)存在的至少一個羥基被磷酸酯化的抗腫瘤性藥物或者這些抗腫瘤性藥物的類似物；或上述抗腫瘤性藥物分子或者它們的類似物、的衍生物；的任意位置除去1個氫原子或1個羥基而成的抗腫瘤性藥物殘基。

407、[方式c1]

408、根據(jù)[方式a1]～[方式a4]和[方式b1]～[方式b4]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，

409、l為任選被取代的亞烷基；

410、該亞烷基的鏈中的1個以上的亞甲基可以與獨立地選自由

411、-c(r1)(r2)-；-o-；-n(r3)-；-n(r3)-n(r3)-；-s-；-se-；-si(r4)(r5)-；-s-s-；-se-se-；-som-；-seon-；-c(＝c(r6)(r7))-；-c(＝o)-；-c(＝s)-；-c(＝n(r8))-；-c(＝n-or9)-；-c(＝n-n(r10)(r11))-；-p(＝o)(r12)-；-p(＝o)(or13)-；-o-p(＝o)(r12)-o-；-o-p(＝o)(or13)-o-；-c(r14)＝；＝c(r14)-；-c(r14)＝c(r14)-；-n＝；＝n-；-c≡c-；-(o-c(r1)(r2)-c(r1)(r2))1-30-；-(c(r1)(r2)-c(r1)(r2)-0)1-30-；任選被取代的亞烯基、任選被取代的亞炔基、任選被取代的亞環(huán)烷基；任選被取代的亞環(huán)烯基；任選被取代的亞環(huán)炔基；任選被取代的亞氮雜環(huán)炔基；任選被取代的亞芳基；任選被取代的亞雜芳基；及任選被取代的亞雜環(huán)基組成的組中的1個以上的2價基團(tuán)進(jìn)行替換，

412、r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9、r10、r11、r12、r13、及r14各自獨立地為選自由氫原子、任選被取代的烷基、任選被取代的烯基、任選被取代的炔基、任選被取代的環(huán)烷基、任選被取代的環(huán)烯基、任選被取代的環(huán)炔基、任選被取代的氮雜環(huán)炔基、任選被取代的芳基、任選被取代的雜芳基、及任選被取代的雜環(huán)基組成的組中的基團(tuán)，r3為烷基時，該烷基任選與鄰接的亞甲基中的烷基一起形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，

413、m及n各自獨立地為0～2的整數(shù)。

414、[方式c2]

415、根據(jù)[方式c1]中所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，

416、l為任選被取代的亞烷基；

417、該亞烷基的鏈中的一個以上亞甲基與從下述化學(xué)式組中獨立地選擇的1個以上的2價基團(tuán)進(jìn)行了替換。

418、化學(xué)式組：

419、-o-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-；

420、-s-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-；

421、-n(h或c1-c4烷基)-；

422、-n(h或c1-c4烷基)-o-c(h或c1-c4烷基)(c(h或c1-c4烷基)-；

423、-c(h或c1-c4烷基)-so0-2-c(h或c1-c4烷基)-；

424、-c(h或c1-c4烷基)-s-s-c(h或c1-c4烷基)-；

425、-c(h或c1-c4烷基)＝c(h或c1-c4烷基)-；

426、-c(h或c1-c4烷基)＝n-；

427、-c(h或c1-c4烷基)＝n-o-；

428、-c(h或c1-c4烷基)＝n-n(h或c1-c4烷基)-；

429、-c(＝c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基))-；

430、-c(＝n-o(h或c1-c4烷基))-；

431、-c(＝n-n(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基))-；

432、-o-si(c1-c4烷基ch3)(c1-c4烷基)-o-；

433、-c(h或c1-c4烷基)-n(c1-c4烷基)-ch2-；

434、-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-c(＝o)-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-；

435、-c(＝o)-o-；

436、-c(＝o)-s-；

437、-c(＝o)-n(h或c1-c4烷基)-；

438、-o-c(＝o)-o-；

439、-n(h或c1-c4烷基)-c(＝o)-n(h或c1-c4烷基)-；

440、-c(＝o)-n(h或c1-c4烷基)-c(h或c1-c4烷基)(h或c1-c4烷基)-；

441、-c(＝o)-(ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-20-o-(ch2)1-10-c(＝o)-；

442、-c(＝o)-(ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-20-o-(ch2)1-10-ch2-nh-；

443、-nh-ch2-(ch2)1-10(o-ch2ch2)1-20-o-(ch2)1-10-ch2-nh-；

444、-c(＝o)-n(c1-c4烷基)-ch2ch2-n(c1-c4烷基)-c(＝o)-；

445、

446、[式中，＊為與鄰接基團(tuán)的鍵合點]；

447、-p(＝o)(oh)-o-；

448、-o-p(＝o)(oh)-o-；

449、-o-p(＝s)(oh)-o-；

450、-o-p(＝o)(oh)-s-；

451、-o-p(＝o)(oh)-o-p(＝o)(oh)-o-；

452、-o-p(＝o)(oh)-o-p(＝o)(oh)-o-p(＝o)(oh)-o-；

453、-ch(ch2-nh2)-；

454、-ch(ch2-nh(c1-c4烷基))-；

455、-ch(ch2-n(c1-c4烷基)2)-；

456、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)0-20-c1-c4烷基)-；

457、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2)0-20-內(nèi)酯基)-；

458、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-ch2-內(nèi)酯基)-；

459、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-ch2-nh-內(nèi)酯基)-；

460、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-ch2-nh-c(＝o)-內(nèi)酯基)-；

461、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-c(＝o)-nh-內(nèi)酯基)-；

462、-ch(ch2-nh-(ch2)1-20-(o)0-1-(p(＝o)(oh)2)-；

463、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2)1-20-(p(＝o)(oh)2)-；

464、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2)1-20-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-(p(＝o)(oh)2)-；

465、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-ch2-(p(＝o)(oh)2)-；

466、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-(p(＝o)(oh)2)-；

467、-ch(ch2-nh-(ch2)1-10-c(h、oh、cl、nh2、或c1-c4烷基)(p(＝o)(oh)2)2)-；

468、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2)1-10-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-c(h、oh、cl、nh2、或c1-c4烷基)(p(＝o)(oh)2)2)-；

469、-ch(ch2-nh-c(＝o)-(ch2ch2-o-)1-20-(ch2)1-10-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-c(h、oh、cl、nh2、或c1-c4烷基)(p(＝o)(oh)2)2)-；

470、-n((ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-20-nh-c(＝o)-(ch2)1-10-(d-葡萄糖-6-o-基))-；

471、-n((ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-10-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-10-nh-c(＝o)-(ch2)1-10-(d-葡萄糖-6-o-基))-；

472、-n((ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-10-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-10-c(＝o)-nh-(ch2)1-10-(o-ch2ch2)1-10-nh-c(＝o)-(ch2)1-10-(d-葡萄糖-6-o-基))-；

473、-(cis)-ch＝ch-p(＝o)(o-ch2ch3)-nh-(亞苯基)-c(＝o)-；

474、-c(＝o)-(亞環(huán)己基)-；

475、-(亞琥珀酰亞胺基)-；

476、-ser-；

477、-cys-；

478、-ama-：

479、-asp-；

480、-glu-；

481、-orn-；

482、-lys-；

483、-vallys-；

484、-valcit-；

485、-valala-；

486、-glygly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

487、-phelys-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

488、-vallys-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

489、-valcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

490、-valala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

491、-aspvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

492、-lysaspvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

493、-gluvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

494、-lysvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

495、-servalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

496、-aspvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

497、-gluvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

498、-lysvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

499、-servalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

500、-glyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

501、-aspglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

502、-gluglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

503、-lysglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

504、-serglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

505、-aspaspaspaspasp-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-；

506、-glygly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

507、-phelys-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

508、-vallys-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

509、-valcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

510、-valala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

511、-aspvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

512、-gluvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

513、-lysvalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

514、-servalcit-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

515、-aspvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

516、-gluvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

517、-lysvalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

518、-servalala-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

519、-glyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

520、-aspglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

521、-gluglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

522、-lysglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

523、-serglyglyphegly-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

524、-aspaspaspaspasp-c(＝o)-nh-(任選被取代的亞苯基)-ch2-o-c(＝o)-；

525、-glyglyphegly-c(＝o)-nh-ch2-；

526、-aspglyglyphegly-c(＝o)-nh-ch2-；

527、(在前述氨基酸殘基、及肽中的氨基酸殘基中，

528、ama、asp、及glu的側(cè)鏈的羧基任選形成(烷基)酯、(氨基烷基)酯、((n-烷基氨基)烷基)酯、((n,n-二烷基氨基)烷基)酯、((三烷基銨)烷基)酯、(內(nèi)酯基)酯、((內(nèi)酯基)烷基)酯、((磷?；?烷基)酯、或((雙磷?；?烷基)酯，或者，任選形成未取代酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺、((n-烷基氨基)烷基)酰胺、((n,n-二烷基氨基)烷基)酰胺、((三烷基銨)烷基)酰胺、(內(nèi)酯基)酰胺、((內(nèi)酯基)烷基)酰胺、(磷?；?酰胺、((磷?；?烷基)酰胺、或((雙磷?；?烷基)酰胺，

529、lys及orn的側(cè)鏈的氨基可以具有1個或2個烷基、烷基羰基、(氨基烷基)羰基、((n-烷基氨基)烷基)羰基、((n,n-二烷基氨基)烷基)羰基、((三烷基銨)烷基)羰基、內(nèi)酯基、(內(nèi)酯基)烷基、(內(nèi)酯基)羰基、((內(nèi)酯基)烷基)羰基、磷?；?、(磷?；?烷基、((磷?；?烷基)羰基、(雙磷?；?烷基、或((雙磷?；?烷基)羰基作為取代基，

530、ser的側(cè)鏈的羥基和cys的側(cè)鏈的巰基可以具有烷基、烷基羰基、氨基烷基、(氨基烷基)羰基、(n-烷基氨基)烷基、((n-烷基氨基)烷基)羰基、(n,n-二烷基氨基)烷基、((n,n-二烷基氨基)烷基)羰基、(三烷基銨)烷基、((三烷基銨)烷基)羰基、內(nèi)酯基、(內(nèi)酯基)烷基、(內(nèi)酯基)羰基、((內(nèi)酯基)烷基)羰基、磷酰基、(磷?；?烷基、((磷?；?烷基)羰基、(雙磷?；?烷基、或((雙磷酰基)烷基)羰基作為取代基。)

531、及下述式的1,2,3-亞三唑基。

532、

533、

534、[式中，＊為與鄰接基團(tuán)的鍵合點。]

535、[方式c3]

536、根據(jù)[方式c1]所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，l中包含選自下述中的1種以上的結(jié)構(gòu)。

537、

538、[式中，＊為與鄰接基團(tuán)的鍵合點。]

539、[方式c4]

540、根據(jù)[方式c1]所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，l中包含選自下述中的1種以上的結(jié)構(gòu)。

541、

542、[式中，*為與鄰接基團(tuán)的鍵合點。]

543、[方式c5]

544、根據(jù)[方式c3]或[方式c4]所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，l中還包含選自下述中的1種以上的結(jié)構(gòu)。

545、

546、[式中，＊為與鄰接基團(tuán)的鍵合點。]

547、[方式c6]

548、根據(jù)[方式c1]所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，l為選自下述化學(xué)式組中的任意一個2價基團(tuán)。

549、化學(xué)式組：

550、

551、

552、

553、

554、[上述式中，＊為與反應(yīng)性基團(tuán)z的鍵合點，#為與抗腫瘤性藥物殘基d的鍵合點。]

555、[方式c7]

556、根據(jù)[方式a1]～[方式a4]、[方式b1]～[方式b5]、及[方式c1]～[方式c6]中任一項所述的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽，其中，l在任意位置具有選自內(nèi)酯基、磷?；?-p(＝o)(oh)2)；磷?；榛驶?-c(＝o)-亞烷基-p(＝o)(oh)2)；雙磷?；谆?-c(h、oh、nh2、cl、或烷基)(p(＝o)(oh)2)2)；氨基；單烷基氨基；二烷基氨基；該二烷基氨基的2個烷基與它們所鍵合的氮原子一起形成了環(huán)的環(huán)狀氨基；及三烷基銨基中的1個以上基團(tuán)作為取代基或保護(hù)基，該基團(tuán)的總數(shù)為多個時，它們?nèi)芜x相同或不同。

557、[方式d1]

558、一種偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，在上述通式(ii)中：

559、z1-l1-d1???(ii)

560、z1為接合基，該接合基為羥基、硝基、氰基、酰胺基、氧代基、疊氮基、氨基、任選具有取代基的單烷基氨基、亞氨基(也包括-n＝、環(huán)狀胺的亞氨基)、羧基、磷?；⑷不?、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基、或巰基；或者它們的保護(hù)體。

561、[方式d2]

562、根據(jù)[方式d1]所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，z1為接合基，該接合基為羥基、硝基、氰基、氧代基、疊氮基、氨基、任選具有取代基的單烷基氨基、亞氨基(也包括-n＝、環(huán)狀胺的亞氨基)、羧基、磷?；⑷不?、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基、或巰基；或者它們的保護(hù)體。

563、[方式d3]

564、根據(jù)[方式d1]或[方式d2]所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，z1為接合基，該接合基為羥基、硝基、氧代基、疊氮基、氨基、任選具有取代基的單烷基氨基、亞氨基(也包括-n＝、環(huán)狀胺的亞氨基)、羧基、磷?；⑷不?、環(huán)炔基、氮雜環(huán)炔基、或巰基；或者它們的保護(hù)體。

565、[方式d4]

566、根據(jù)[方式d1]～[方式d3]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，z1為接合基，該接合基為羥基、硝基、氧代基、疊氮基、氨基、任選具有取代基的單烷基氨基、亞氨基(也包括-n＝、環(huán)狀胺的亞氨基)、羧基、磷酰基、炔基、環(huán)炔基、或氮雜環(huán)炔基；或者它們的保護(hù)體。

567、[方式e1]

568、根據(jù)[方式d1]～[方式d4]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，l1為任選被取代的亞烷基；該亞烷基的鏈中的一個以上亞甲基與選自上述[方式c1]～[方式c4]所述的2價基團(tuán)中的1個以上基團(tuán)進(jìn)行了替換。

569、[方式f1]

570、根據(jù)[方式d1]～[方式d4]及[方式e1]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，z1為選自上述[方式d1]～[方式d4]所述的接合基中的基團(tuán)，

571、d1為選自上述[方式b1]～[方式b5]所述的抗腫瘤性藥物殘基中的基團(tuán)。

572、[方式f2]

573、根據(jù)[方式d1]～[方式d4]及[方式e1]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，z1及d1各自獨立地為選自上述[方式d1]～[方式d4]所述的接合基中的基團(tuán)。

574、[方式f3]

575、根據(jù)[方式d1]～[方式d4]及[方式e1]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，z1為選自上述[方式a1]～[方式a4]所述的反應(yīng)性基團(tuán)中的基團(tuán)，

576、d1為選自上述[方式d1]～[方式d4]所述的接合基中的基團(tuán)。

577、[方式g1]

578、根據(jù)[方式d1]～[方式d4]、[方式e1]、及[方式f1]中任一項所述的偶聯(lián)物前體中間體(ii)、或其鹽，其中，z1為選自上述[方式d1]～[方式d4]所述的接合基中的基團(tuán)，

579、d1為選自上述[方式b1]～[方式b5]所述的抗腫瘤性藥物殘基中的基團(tuán)，

580、d1及l(fā)1中的至少任一者在任意位置具有1個以上的內(nèi)酯基作為取代基或保護(hù)基，并且，與此獨立地，

581、d1及l(fā)1中的至少任一者在任意位置具有選自磷?；?-p(＝o)(oh)2)；磷?；榛驶?-c(＝o)-亞烷基-p(＝o)(oh)2)；雙磷?；谆?-c(h、oh、nh2、cl、或烷基)(p(＝o)(oh)2)2)；氨基；單烷基氨基；二烷基氨基；該二烷基氨基的2個烷基與它們所鍵合的氮原子一起形成了環(huán)的環(huán)狀氨基；及三烷基銨基中的1個以上基團(tuán)作為取代基或保護(hù)基，該基團(tuán)的總數(shù)為多個時，它們?nèi)芜x相同或不同。

582、[方式g2]

583、根據(jù)[方式d1]～[方式d4]、[方式e1]、[方式f2]、及[方式f3]中任一項所述的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)、或其鹽，其中，z1為選自上述[方式a1]～[方式a4]所述的反應(yīng)性基團(tuán)中的基團(tuán)、或選自上述[方式d1]～[方式d4]所述的接合基中的基團(tuán)，

584、d1為選自上述[方式d1]～[方式d4]所述的接合基中的基團(tuán)，

585、l1在任意位置具有選自內(nèi)酯基；磷酰基(-p(＝o)(oh)2)；磷?；榛驶?-c(＝o)-亞烷基-p(＝o)(oh)2)；雙磷?；谆?-c(h、oh、nh2、cl、或烷基)(p(＝o)(oh)2)2)；氨基；單烷基氨基；二烷基氨基；該二烷基氨基的2個烷基與它們所鍵合的氮原子一起形成了環(huán)的環(huán)狀氨基；及三烷基銨基中的1個以上基團(tuán)作為取代基或保護(hù)基，該基團(tuán)的總數(shù)為多個時，它們?nèi)芜x相同或不同。

586、在上述2價基團(tuán)中，左右不對稱的基團(tuán)和可成為左右不對稱的基團(tuán)作為通式(i)和(ii)的各個l和l1的一部分存在的情況下，該2價基團(tuán)可以朝向紙面上的左右上下的任意方向。例如，-n(r3)-c(r1)(r2)-作為l的一部分存在的情況下，可以-n(r3)-在b側(cè)，-c(r1)(r2)-在d側(cè)，或者可以-c(r1)(r2)-在b側(cè)，-n(r3)-在d側(cè)。

587、需要說明的是，“3個字符單位的字母”是表示下述氨基酸的記號，特別是在本說明書中，表示各個氨基酸的2價殘基(-nh-ch(r15)-c(＝o)-)。其中，r15為氫原子(gly)、甲基(ala)、異丙基(val)、異丁基(leu)、(丁烷-2-基)基(ile)、苯基甲基(phe)、羥基甲基(ser)、巰基甲基(cys)、羧基甲基(asp)、2-羧基乙基(glu)、3-氨基丙基(orn)、4-氨基丁基(lys)、3-(脲基)丙基(cit)、3-胍基丙基(arg)、或(1h-咪唑-4-基)甲基(his)(括號內(nèi)表示分別對應(yīng)的氨基酸)。另外，上述式(-nh-ch(r15)-c(＝o)-)中，r15為丙基，該丙基與式中的“-nh-”的氮原子一起形成5元環(huán)時成為環(huán)狀氨基酸(pro；脯氨酸)。

588、gly；甘氨酸

589、ala；丙氨酸

590、val；纈氨酸

591、leu；亮氨酸

592、ile；異亮氨酸

593、phe；苯基丙氨酸

594、ser；絲氨酸

595、cys；半胱氨酸

596、asp；天冬氨酸

597、glu；谷氨酸

598、orn；鳥氨酸

599、lys；賴氨酸

600、cit；瓜氨酸

601、arg；精氨酸

602、his；組氨酸

603、pro；脯氨酸

604、需要說明的是，在本發(fā)明的通式(i)表示的偶聯(lián)物前體、及通式(ii)表示的偶聯(lián)物前體合成中間體的各“-l-d”部、及“-l1-d1”部包含具有不對稱中心的氨基酸殘基而可能產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)性時，d型和l型的任意光學(xué)異構(gòu)性體均包含在本發(fā)明中。

605、發(fā)明的效果

606、可確認(rèn)，通過使本發(fā)明的偶聯(lián)物前體(i)或其鹽與抗體反應(yīng)而獲得的抗體-藥物偶聯(lián)物可以通過在向生物體內(nèi)給藥后選擇性地投遞至目標(biāo)腫瘤細(xì)胞并在該細(xì)胞內(nèi)釋放抗腫瘤性藥物，從而能夠成為具有優(yōu)異的抗腫瘤效果和安全性的癌癥治療劑，并且確認(rèn)了本發(fā)明的偶聯(lián)物前體合成中間體(ii)或其鹽對于合成該偶聯(lián)物前體(i)是有用的。