本公開在一些方面涉及用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞治療和伴隨診斷的方法和組合物。

背景技術(shù)：

1、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)是最常見的視網(wǎng)膜血管疾病之一[1，2]。它是由靜脈血流部分阻塞或完全阻塞，導致靜脈壓力增加，隨后阻塞部位后的視網(wǎng)膜微脈管滲漏引起的[3]。需要改進的治療rvo及其癥狀的方法。本文提供了滿足此類需求和其他需求的方法和組合物。

2、rvo可以包括稱為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)的視網(wǎng)膜主靜脈阻塞和/或稱為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(brvo)的小靜脈阻塞。rvo的病理機制是視網(wǎng)膜靜脈阻塞后發(fā)生的一系列變化，包括缺氧、血管通透性增加、炎癥和新生血管形成，并涉及多種血管和炎癥介質(zhì)之間復雜的相互作用。

3、血管內(nèi)皮生長因子(vegf)——血管生成和血管通透性的有效介質(zhì)，是參與rvo病理生理過程的關(guān)鍵分子[4，5]，玻璃體內(nèi)抗vegf制劑目前被認為是rvo繼發(fā)的黃斑水腫(me)(rvo-me)的一線治療藥物[6]。然而，在另一個方面，相當一部分患有rvo-me的眼睛對抗vegf制劑反應不足，值得注意的是，它們通常對玻璃體內(nèi)糖皮質(zhì)激素反應良好，視覺結(jié)果與疾病持續(xù)時間呈負相關(guān)[7]。這些發(fā)現(xiàn)表明，rvo-me可以分為兩種內(nèi)型，一種是vegf發(fā)揮核心作用，因此對玻璃體內(nèi)抗vegf制劑反應良好(暫稱為“抗vegf反應性內(nèi)型”，另一種是與vegf相關(guān)性較小，對抗vegf制劑的反應不良(暫稱為“抗vegf耐藥內(nèi)型”)。在基線時對抗vegf制劑的治療反應的預測可以避免后一內(nèi)型中不必要的抗vegf治療，并改善rvo-me的整體視覺結(jié)果。

4、伴隨診斷是預測特定治療的安全性和/或有效性的一組診斷測試，并且越來越被認為是提高癌癥治療精確度的一種手段[8]。病理生理學治療靶標本身通常是針對該靶標的治療的理想伴隨生物標志物。modi,a.等人支持性地描述了一種定制治療方法，其中玻璃體內(nèi)藥物種類根據(jù)房水細胞因子水平(vegf、白細胞介素(il)6和il-8)進行個性化選擇，并被證明對頑固性rvo-me病例有益[9]。文獻中的一些早期研究已經(jīng)探討了眼內(nèi)vegf水平與對抗vegf制劑的反應之間的關(guān)聯(lián)性。campochiaro等人報道了，基線房水中的vegf水平與3次每月一次的ivr注射后視力(va)的改善呈負相關(guān)[10]。同樣，park,s.p.等人在對單次ivb注射無反應的患者中檢測到較高的基線房水中的vegf水平[11]。然而，這些結(jié)果與一般規(guī)律相矛盾，一般規(guī)律是致病分子的上調(diào)通常與靶向該分子的治療的有利反應有關(guān)。

5、對rvo的眼內(nèi)生物標志物進行了全面評述，發(fā)現(xiàn)包括vegf、il-6、il-8、il-10、單核細胞趨化蛋白-1(mcp-1)、干擾素-γ誘導蛋白10(ip-10)等的一組細胞因子可以作為抗vegf治療的潛在伴隨生物標志物[12]。本文公開的發(fā)明解決了房水生物標志物和影像生物標志物單獨或組合是否對玻璃體內(nèi)抗vegf制劑治療的反應具有預測價值。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了評價房水生物標志物和影像生物標志物單獨或組合是否對玻璃體內(nèi)抗vegf制劑治療的反應具有預測價值，本公開在某些方面提供了預測治療目標眼對抗vegf制劑的解剖反應的方法。在一些實施方案中，本文提供了抗vegf治療劑在制備用于治療對象的視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)的藥物中的用途，其中該對象的眼房水中的vegf水平高于臨界值，并且該臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。在一些實施方案中，本文提供了抗vegf治療劑在制備用于治療對象的視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)的藥物中的用途，其中該對象的眼房水中的vegf水平高于vegf臨界值，并且該vegf臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間；并且其中該對象中的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值，并且該bl-cmt臨界值介于約250μm和約600μm之間。在一些實施方案中，抗vegf治療劑是可為以下任何治療方式的vegf拮抗劑，例如抗體、肽或蛋白質(zhì)療法、基因療法、核酸、小分子或其任何組合。

2、在一些方面，本發(fā)明提供了一種治療對象的視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)的方法，包括向該對象施用有效量的抗vegf治療劑，其中該對象的眼房水中的vegf水平高于vegf臨界值，并且該vegf臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

3、在一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中抗vegf治療劑包括：

4、抗vegf抗體或其抗原結(jié)合片段，任選地該抗原結(jié)合片段是fab、fab'、f(ab')2或fv；

5、vegf受體(vegfr)融合蛋白，任選地該vegfr融合蛋白是vegfr-fc免疫粘附素；或

6、抗vegf基因治療劑，任選地該抗vegf基因治療劑包含編碼vegf拮抗劑的核酸、編碼下調(diào)vegf/vegfr表達的蛋白質(zhì)的核酸和/或靶向參與vegf/vegfr表達的核酸和/或蛋白質(zhì)的核酸，任選地該抗vegf基因治療劑包含病毒或非病毒載體，任選地該病毒載體是腺相關(guān)病毒(aav)載體。

7、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用或準備施用。

8、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中對象患有視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫(me-rvo)，任選地該視網(wǎng)膜靜脈阻塞是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)和/或視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(brvo)。

9、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象患有視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫(me-rvo)，任選地該視網(wǎng)膜靜脈阻塞是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)和/或視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(brvo)。

10、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象已經(jīng)接受該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑治療。

11、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象未曾接受該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑治療。

12、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象已經(jīng)接受抗炎劑或免疫抑制劑或其組合治療，其中該對象的眼房水中的vegf水平高于臨界值，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑選自糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子α的生物制劑。

13、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象未曾接受抗炎劑或免疫抑制劑或其組合的治療，其中該對象的眼房水中的vegf水平高于臨界值，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑選自糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子α的生物制劑。

14、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象已經(jīng)接受類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

15、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象未曾接受類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

16、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中vegf臨界值介于30pg/ml和90pg/ml之間。

17、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中vegf臨界值約為35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、50pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、65pg/ml、70pg/ml、75pg/ml、80pg/ml或85pg/ml。

18、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象對抗vegf治療劑具有如通過中央黃斑厚度(cmt)或中央凹厚度(cft)的變化所測量的解剖反應，其中cmt或cft被定義為中央凹的中心處內(nèi)界膜和視網(wǎng)膜色素上皮之間的垂直距離，在某些情況下也被描述為中央凹厚度(cft)。

19、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象對抗vegf治療劑具有如通過中央黃斑厚度(cmt)的相對變化所測量的解剖反應，其中cmt的相對變化通過cmt的變化除以基線中央黃斑厚度(bl-cmt)來定義。

20、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象的基線中央黃斑厚度(bl-cmt)水平高于bl-cmt臨界值，其中該bl-cmt臨界值介于約250μm和約600μm之間。

21、在另一個方面，本發(fā)明提供了一種如本文所公開的治療對象的視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)的方法，包括：

22、(a)測定從該對象收集的房水中的vegf水平以及該對象的bl-cmt水平，其中所測定的vegf水平高于vegf臨界值，并且所測定的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值，

23、(b)向該對象施用有效量的抗vegf治療劑。

24、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中vegf臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

25、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中bl-cmt臨界值介于約250μm和約600μm之間。

26、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，

27、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中對抗vegf治療劑的解剖反應通過cmt的變化來測量，cmt被定義為中央凹的中心處內(nèi)界膜和視網(wǎng)膜色素上皮之間的垂直距離。

28、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中對抗vegf治療劑的解剖反應通過cmt的相對變化來測量，其中cmt的相對變化通過用cmt的變化除以bl-cmt來定義。

29、在另一方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中所測定的vegf水平高于在10pg/ml和100pg/ml之間的vegf臨界值并且所測定的bl-cmt水平高于在約250μm和約600μm之間的bl-cmt臨界值，表明該眼睛對抗vegf治療劑治療具有良好的解剖反應。

30、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中所測定的vegf水平高于vegf臨界值并且所測定的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值，預示cft的變化<-200μm。

31、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中vegf臨界值介于30pg/ml和90pg/ml之間。

32、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中vegf臨界值約為35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、50pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、65pg/ml、70pg/ml、75pg/ml、80pg/ml或85pg/ml。

33、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中bl-cmt臨界值介于250μm和600μm之間。

34、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中bl-cmt臨界值約為250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm或600μm。

35、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該vegf的水平通過免疫測定法、任選地酶免疫測定法來測定。

36、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象需要治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)。

37、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象需要治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫(me-rvo)，任選地該視網(wǎng)膜靜脈阻塞是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)和/或視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(brvo)。

38、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，還包括當所測定的vegf水平高于vegf臨界值并且當所測定的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值時，將該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用于該對象。

39、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中所測定的vegf水平高于90pg/ml，并且將該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用于該對象。

40、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中在確定步驟之前，該對象未曾接受該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑治療。

41、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中在確定步驟之前，該對象已經(jīng)接受該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑治療。

42、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中在確定步驟之前，該對象未曾接受類固醇治療、類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

43、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中在確定步驟之前，該對象已經(jīng)接受類固醇治療、類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

44、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象未曾接受抗炎劑或免疫抑制劑或其組合治療，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑是糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子α等的生物制劑。

45、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象已經(jīng)接受抗炎劑或免疫抑制劑或其組合治療，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑是糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8、腫瘤壞死因子α等的生物制劑。

46、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象被選擇為開始、繼續(xù)或恢復使用抗vegf藥物或其他抗vegf藥物，和/或選擇停止使用類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

47、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象被選擇為停止使用抗vegf藥物或其他抗vegf藥物，和/或選擇開始、繼續(xù)或恢復用類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

48、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法。

49、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該對象是人。

50、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的治療對象的rvo的方法，其中該抗vegf治療劑被配制用于經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用，任選地該方法還包括將該抗vegf治療劑和藥學上可接受的賦形劑或載體混合。

51、在另一個方面，本發(fā)明提供了抗vegf治療劑在制備用于治療對象的視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)的藥物中的用途，其中該對象的眼房水中的vegf水平高于臨界值，并且該臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

52、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中該抗vegf治療劑包括：

53、抗vegf抗體或其抗原結(jié)合片段，任選地該抗原結(jié)合片段是fab、fab'、f(ab')2或fv；

54、vegf受體(vegfr)融合蛋白，任選地該vegfr融合蛋白是vegfr-fc免疫粘附素；或

55、抗vegf基因治療劑，任選地該抗vegf基因治療劑包含編碼vegf拮抗劑的核酸、編碼下調(diào)vegf/vegfr表達的蛋白質(zhì)的核酸和/或靶向參與vegf/vegfr表達的核酸和/或蛋白質(zhì)的核酸，任選地該抗vegf基因治療劑包含病毒載體或非病毒載體，任選地該病毒載體是腺相關(guān)病毒(aav)載體。

56、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用或準備施用。

57、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中該對象患有視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫(me-rvo)，任選地所述視網(wǎng)膜靜脈阻塞是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)和/或視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(brvo)。

58、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中該對象已經(jīng)或未曾接受該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑治療。

59、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中該對象已經(jīng)或未曾接受抗炎劑或免疫抑制劑或其組合治療，其中該對象的房水中的vegf水平高于臨界值，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑選自糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤、或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子α的生物制劑。

60、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中該對象已經(jīng)或未曾接受類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

61、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中臨界值介于30pg/ml和90pg/ml之間。

62、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中臨界值約為35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、50pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、65pg/ml、70pg/ml、75pg/ml、80pg/ml或85pg/ml。

63、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中該對象對該抗vegf治療劑具有如通過中央黃斑厚度(cmt)或中央凹厚度(cft)的變化所測量的、或如通過中央黃斑厚度(cmt)的相對變化所測量的解剖反應，其中cmt或cft被定義為中央凹的中心處內(nèi)界膜和視網(wǎng)膜色素上皮之間的垂直距離，其中cmt的相對變化通過cmt的變化除以基線中央黃斑厚度(bl-cmt)來定義。

64、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療對象的rvo的藥物中的用途，其中該對象的基線中央黃斑厚度(bl-cmt)水平高于bl-cmt臨界值，其中該bl-cmt臨界值介于約250μm和約600μm之間。

65、在另一個方面，本發(fā)明提供了抗vegf治療劑在制備用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)的試劑盒中的用途，其中該試劑盒包括：i)該抗vegf治療劑，和ii)向房水中的vegf水平高于臨界值的對象施用該抗vegf治療劑的說明，并且其中該臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

66、在另一方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療rvo的試劑盒中的用途，其中該試劑盒還包括不向房水中的vegf水平不高于臨界值的對象施用該抗vegf治療劑的說明，和/或向房水中的vegf水平高于臨界值的對象施用抗炎劑或免疫抑制劑或其組合的說明，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑選自糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子-α的生物制劑。

67、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的抗vegf治療劑在制備用于治療rvo的試劑盒中的用途，其中房水中的vegf水平高于臨界值的對象的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值，并且其中該bl-cmt臨界值介于約250μm和約600μm之間。

68、在另一個方面，本發(fā)明提供了一種試劑盒，該試劑盒包括i)抗vegf治療劑和ii)向房水中的vegf水平高于臨界值的對象施用該抗vegf治療劑的說明，其中該臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

69、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，該試劑盒還包括不向房水中的vegf水平不高于臨界值的對象施用抗vegf治療劑的說明，和/或向房水中的vegf水平高于臨界值的對象施用抗炎劑或免疫抑制劑或其組合的說明，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑選自糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤，或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子-α的生物制劑。

70、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，其中房水中的vegf水平高于臨界值的對象的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值，并且其中該bl-cmt臨界值介于約250μm和約600μm之間。

71、在另一個方面，本發(fā)明提供了一種試劑盒，該試劑盒包括：i)用于測定對象的房水中的vegf水平的試劑，和ii)包含vegf水平的臨界值的說明，以及任選地將所測定的vegf水平與該臨界值進行比較的說明，其中該臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

72、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，該試劑盒還包括vegf水平基本上等于臨界值的第一標準樣品。

73、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，該試劑盒還包括vegf水平高于臨界值的第二標準樣品。

74、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，該試劑盒還包括vegf水平低于臨界值的第三標準樣品。

75、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，其中該試劑是抗vegf抗體或其抗原結(jié)合片段，任選地該抗原結(jié)合片段是fab、fab'、f(ab')2或fv。

76、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，該試劑盒包括酶反應物、磁性分離試劑、穩(wěn)定劑、標準品、一種或多種濃縮洗滌緩沖液和/或底物緩沖液。

77、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，其中該酶反應物包含用堿性磷酸酶標記的vegf特異性抗體i，并且其中該vegf抗體i與該堿性磷酸酶的標記比為1:0.75。

78、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，其中該磁性分離試劑含有0.05質(zhì)量％的磁性顆粒，其中這些磁性顆粒包被有vegf特異性抗體ii，其中該磁性試劑還包含阻斷劑，其中該阻斷劑是突變型堿性磷酸酶。

79、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，其中該vegf特異性抗體i和/或該vegf特異性抗體ii是抗vegf165/vegfa抗體。

80、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，其中該穩(wěn)定劑包含選自tris、nacl、tween20、牛血清白蛋白、突變型堿性磷酸酶和proclin?300的一種或多種試劑。

81、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的試劑盒，其中洗滌緩沖液包含tris、nacl、tween-20、triton-100和proclin?300。

82、在另一個方面，本發(fā)明提供了一種組合物，該組合物包含i)從對象分離的房水，和ii)與所分離的房水中的vegf直接或間接相互作用的試劑，其中所分離的房水包含高于臨界值的vegf水平，并且該臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

83、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的組合物，其中該試劑是抗vegf抗體或其抗原結(jié)合片段，任選地該抗原結(jié)合片段是fab、fab'、f(ab')2或fv。

84、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的組合物，其中該試劑包含用堿性磷酸酶標記的vegf特異性抗體i，并且其中該vegf抗體i與該堿性磷酸酶的標記比為1:0.75。

85、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的組合物，其中該試劑包含0.05質(zhì)量％的磁性顆粒，其中該磁性顆粒包被有vegf特異性抗體ii，其中該試劑還包含阻斷劑，并且其中該阻斷劑是突變型堿性磷酸酶。

86、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的組合物，其中該vegf特異性抗體i和/或該vegf特異性抗體ii是抗vegf165/vegfa抗體。

87、在另一個方面，本發(fā)明提供了一種用于治療對象的視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)的抗vegf治療劑，其中該對象的房水中的vegf的水平高于臨界值，并且該臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

88、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，該抗vegf治療劑包括：

89、抗vegf抗體或其抗原結(jié)合片段，任選地該抗原結(jié)合片段是fab、fab'、f(ab')2或fv；

90、vegf受體(vegfr)融合蛋白，任選地所述vegfr融合蛋白是vegfr-fc免疫粘附素；或

91、抗vegf基因治療劑，其包含編碼vegf拮抗劑的核酸、編碼下調(diào)vegf/vegfr表達的蛋白質(zhì)的核酸和/或靶向參與vegf/vegfr表達的核酸和/或蛋白質(zhì)的核酸，任選地該抗vegf基因治療劑包含病毒載體或非病毒載體，任選地該病毒載體是腺相關(guān)病毒(aav)載體。

92、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，其中該抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用或準備施用。

93、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，其中該對象患有視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫(me-rvo)，任選地該視網(wǎng)膜靜脈阻塞是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)和/或視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(brvo)。

94、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，其中該對象已經(jīng)或未曾接受該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑治療。

95、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，其中該對象已經(jīng)接受抗炎劑或免疫抑制劑或其組合治療，其中該對象的房水中的vegf水平高于臨界值，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑選自糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子-α的生物制劑。

96、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，其中該對象未曾接受抗炎劑或免疫抑制劑或其組合治療，其中該對象的房水中的vegf水平高于臨界值，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑選自糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子-α的生物制劑。

97、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，其中臨界值介于30pg/ml和90pg/ml之間。

98、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，其中臨界值約為35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、50pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、65pg/ml、70pg/ml、75pg/ml、80pg/ml或85pg/ml。

99、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，其中該對象對該抗vegf治療劑具有如通過中央黃斑厚度(cmt)或中央凹厚度(cft)的變化所測量的、或如通過中央黃斑厚度(cmt)的相對變化所測量的解剖反應，其中cmt的相對變化通過用cmt的變化除以基線中央黃斑厚度(bl-cmt)來定義。

100、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于治療對象的rvo的抗vegf治療劑，其中該對象的基線中央黃斑厚度(bl-cmt)水平高于bl-cmt臨界值，并且其中該bl-cmt臨界值介于約250μm和約600μm之間。

101、在另一個方面，本發(fā)明提供了一種預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，包括測定從該對象收集的房水中的vegf水平，其中所測定的vegf水平高于臨界值表明該眼睛對該抗vegf治療劑治療具有良好的解剖反應，其中所測定的vegf水平不高于該臨界值表明該眼睛對該抗vegf治療劑治療具有不良的解剖反應，并且其中該臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

102、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中對該抗vegf治療劑的解剖反應通過中央黃斑厚度(cmt)或中央凹厚度(cft)的變化來測量，其中cmt或cft被定義為中央凹的中心處內(nèi)界膜與視網(wǎng)膜色素上皮之間的垂直距離；或者其中對該抗vegf治療劑的解剖反應通過中央黃斑厚度(cmt)的相對變化來測量，該中央黃斑厚度(cmt)的相對變化通過用cmt的變化除以基線中央黃斑厚度(bl-cmt)來定義。

103、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平高于臨界值預示cft的變化<-200μm。

104、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平低于臨界值預示cft的變化>-200μm。

105、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中臨界值介于30pg/ml和90pg/ml之間。

106、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中臨界值約為35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、50pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、65pg/ml、70pg/ml、75pg/ml、80pg/ml或85pg/ml。

107、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平高于90pg/ml預測該眼睛對該抗vegf治療劑治療具有良好的解剖反應。

108、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平低于30pg/ml預測該眼睛對該抗vegf治療劑治療具有不良的解剖反應。

109、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中vegf水平通過免疫測定法、任選地酶免疫測定法來測定。

110、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象需要治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)。

111、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象需要治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫(me-rvo)，任選地該視網(wǎng)膜靜脈阻塞是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)和/或視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(brvo)。

112、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，該方法還包括當所測定的vegf水平高于臨界值時，將該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用于該對象。

113、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平高于90pg/ml，并且該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用于該對象。

114、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，該方法還包括當所測定的vegf水平低于臨界值時，對對象實施不同于所述抗vegf治療劑的治療。

115、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平低于30pg/ml，并且將該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑不經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用于該對象。

116、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中在確定步驟之前，該對象未曾接受該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑治療。

117、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中在確定步驟之前，該對象已經(jīng)接受該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑治療。

118、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中在確定步驟之前，該對象未曾接受類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

119、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中在確定步驟之前，該對象已經(jīng)接受類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

120、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象被選擇為開始、繼續(xù)或恢復使用抗vegf藥物或其他抗vegf藥物，和/或選擇停止使用類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

121、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象被選擇為停止使用抗vegf藥物或其他抗vegf藥物，和/或選擇開始、繼續(xù)或恢復用類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

122、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象是人。

123、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該抗vegf治療劑被配制用于經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用，任選地該方法還包括將該抗vegf治療劑和藥學上可接受的賦形劑或載體混合。

124、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，該方法還包括測定該對象中的bl-cmt水平，其中所測定的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值表明該眼睛對該抗vegf治療劑治療具有良好的解剖反應，其中所測定的bl-cmt水平不高于bl-cmt臨界值表明該眼睛對該抗vegf治療劑治療具有不良的解剖反應，并且其中該bl-cmt臨界值介于約250μm和約600μm之間。

125、在另一個方面，本發(fā)明提供了一種預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，該方法包括測定從該對象收集的房水中的vegf水平和該對象中的bl-cmt水平，其中所測定的vegf水平高于vegf臨界值并且所測定的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值，表明該眼睛對該抗vegf治療劑治療具有良好的解剖反應；并且

126、其中所測定的vegf水平不高于vegf臨界值或所測定的bl-cmt水平不高于bl-cmt臨界值，表明該眼睛對該抗vegf治療劑治療具有不良的解剖反應。

127、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中vegf臨界值介于10pg/ml和100pg/ml之間。

128、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中bl-cmt臨界值介于約250μm和約600μm之間。

129、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中對該抗vegf治療劑的解剖反應通過cmt的變化來測量，cmt被定義為中央凹的中心處內(nèi)界膜與視網(wǎng)膜色素上皮之間的垂直距離。

130、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中對該抗vegf治療劑的解剖反應通過cmt的相對變化來測量，其中cmt的相對變化通過用cmt的變化除以bl-cmt來定義。

131、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平高于10pg/ml至100pg/ml的vegf臨界值并且所測定的bl-cmt水平高于約250μm至約600μm的bl-cmt臨界值，表明該眼睛對該抗vegf治療劑治療具有良好的解剖反應。

132、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平高于vegf臨界值并且所測定的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值，預示cft的變化<-200μm。

133、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平低于vegf臨界值或所測定的bl-cmt水平低于bl-cmt臨界值，預示cft的變化>-200μm。

134、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中vegf臨界值介于30pg/ml和90pg/ml之間。

135、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中vegf臨界值約為35pg/ml、40pg/ml、45pg/ml、50pg/ml、55pg/ml、60pg/ml、65pg/ml、70pg/ml、75pg/ml、80pg/ml或85pg/ml。

136、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中bl-cmt臨界值介于250μm和600μm之間。

137、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中bl-cmt臨界值約為250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm、550μm或600μm。

138、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該vegf的水平通過免疫測定法、任選地酶免疫測定法來測定。

139、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象需要治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞(rvo)。

140、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象需要治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)的黃斑水腫(me-rvo)，任選地該視網(wǎng)膜靜脈阻塞是視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(crvo)和/或視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(brvo)。

141、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，該方法還包括當所測定的vegf水平高于vegf臨界值并且當所測定的bl-cmt水平高于bl-cmt臨界值時，將該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用于該對象。

142、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平高于90pg/ml，并且將該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用于該對象。

143、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，該方法還包括當所測定的vegf水平低于vegf臨界值時，對對象實施不同于所述抗vegf治療劑的治療。

144、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中所測定的vegf水平低于30pg/ml，并且不將該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用于該對象。

145、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中不同于該抗vegf治療劑的治療是類固醇，任選地皮質(zhì)類固醇，進一步任選地糖皮質(zhì)激素。

146、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中在確定步驟之前，該對象已經(jīng)或未曾接受該抗vegf治療劑或另一種抗vegf治療劑治療。

147、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中在確定步驟之前，該對象已經(jīng)或未曾接受類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

148、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象已經(jīng)或未曾接受抗炎劑或免疫抑制劑或其組合治療，任選地該抗炎劑或免疫抑制劑選自糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素a、他克莫司、硫唑嘌呤或靶向促炎分子諸如白細胞介素-6、白細胞介素-8和腫瘤壞死因子-α的生物制劑。

149、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象被選擇為開始、繼續(xù)或恢復使用抗vegf藥物或其他抗vegf藥物，和/或選擇停止使用類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

150、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象被選擇為停止使用抗vegf藥物或其他抗vegf藥物，和/或選擇開始、繼續(xù)或恢復用類固醇治療，類固醇可以選擇為皮質(zhì)類固醇，進一步選擇為糖皮質(zhì)激素。

151、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該對象是人。

152、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，

153、在另一個方面，本發(fā)明提供了如本文所公開的用于預測對象眼睛對抗vegf治療劑治療的解剖反應的方法，其中該抗vegf治療劑被配制用于經(jīng)玻璃體內(nèi)、脈絡膜上和/或視網(wǎng)膜下施用，任選地該方法還包括將該抗vegf治療劑和藥學上可接受的賦形劑或載體混合。