本公開涉及消炎藥劑，尤其涉及用于治療炎癥及炎癥相關(guān)病癥，例如關(guān)節(jié)炎的化合物、組合物和方法。

背景技術(shù)：

1、從20世紀(jì)80年代后期作為生物活性分子被發(fā)現(xiàn)以來，已發(fā)現(xiàn)氧化氮(nitricoxide；no)作為信號分子在生物體的許多部分以及先天性免疫反應(yīng)的細(xì)胞毒性或調(diào)節(jié)效應(yīng)分子中起重要作用。通過氧化氮合酶(nitric?oxide?synthase；nos)合成的no是最小已知生物活性分子，且可由多種細(xì)胞產(chǎn)生。no在神經(jīng)傳遞、血管功能、宿主防御和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。

2、已鑒別出三種nos同工型：神經(jīng)元氧化氮合酶(neuronal?nitric?oxidesynthase；nnos)、誘導(dǎo)型氧化氮合酶(inducible?nitric?oxide?synthase；inos)及內(nèi)皮氧化氮合酶(endothelial?nitric?oxide?synthase；enos)。在組成性表達(dá)的內(nèi)皮no合酶(enos)或神經(jīng)元no合酶(nnos)的酶活化之后，信號分子no在較短時間段(數(shù)秒至數(shù)分鐘)內(nèi)按需合成。相反，誘導(dǎo)型no合酶(inos)僅在細(xì)胞活化之后表達(dá)且然后在相對較長時間段(數(shù)小時至數(shù)天)內(nèi)產(chǎn)生no。inos可在通過細(xì)胞因子或其它刺激物誘導(dǎo)之后由多種細(xì)胞產(chǎn)生。因此，受調(diào)節(jié)的短脈沖合成與恒定的no產(chǎn)生區(qū)分了no的生理學(xué)及病理生理學(xué)作用。

3、no是對免疫系統(tǒng)具有作用的重要促炎介體。實際上，no在免疫發(fā)炎過程中起雙重作用。在一方面，no可殺死微生物且對身體具有保護(hù)作用，有助于對抗各種病毒，例如單純皰疹病毒(hsv)。在另一方面，no可損害正常組織細(xì)胞以產(chǎn)生病原效應(yīng)，且廣泛地涉及各種疾病，例如博爾納病(borna?disease)的顯現(xiàn)。根據(jù)現(xiàn)有研究，巨噬細(xì)胞和其它效應(yīng)細(xì)胞，包括嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞是涉及no的抗微生物作用的主要效應(yīng)細(xì)胞。

4、inos基因是處于例如細(xì)胞因子、脂多醣(lps)及其它多種發(fā)炎介體的轉(zhuǎn)錄控制下。inos的異常表達(dá)在許多發(fā)炎疾病中起關(guān)鍵作用，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、骨關(guān)節(jié)炎(oa)、大腸炎、哮喘、多發(fā)性硬化癥、全身性硬化癥、薛格倫氏癥候群(syndrome)、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病(crohn'sdisease)、壞死性小腸結(jié)腸炎、腹腔病、腎小球腎炎、擴(kuò)張型心肌病、皮膚紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、皮膚炎、根尖牙周炎和牛皮癬。舉例來說，inos產(chǎn)生的no似乎關(guān)鍵地涉及oa的病理機(jī)制，且其通過調(diào)節(jié)ecm內(nèi)穩(wěn)定和細(xì)胞因子表達(dá)而促成oa發(fā)病機(jī)制，從而引起氧化損害和軟骨細(xì)胞凋亡。使用免疫細(xì)胞化學(xué)、逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)(rt-pcr)和原位雜交，inos表達(dá)已描述于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、多發(fā)性硬化癥(ms)及薛格倫氏癥候群中。

5、許多研究表明inos活性在人類疾病中的類似作用。然而，仍必須表明在人類患者中抑制inos衍生的no是否會抵御oa、ra、ms1型糖尿病等組織破壞性過程。因此，對多種發(fā)炎疾病的改善療法存在顯著未滿足的需求，所述發(fā)炎疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、骨關(guān)節(jié)炎(oa)、大腸炎、哮喘、全身性硬化癥、薛格倫氏癥候群、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、在一個方面中，本公開提供一種治療患有發(fā)炎疾病的受試者的方法，所述發(fā)炎疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、骨關(guān)節(jié)炎(oa)、大腸炎、哮喘、全身性硬化癥、薛格倫氏癥候群、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等，所述方法包含施用治療有效量的下式的化合物

2、

3、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

4、在另一方面中，本公開提供一種醫(yī)藥組合物，其包含下式的化合物

5、

6、或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選的藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑。在一些實施例中，醫(yī)藥組合物中的化合物采取治療發(fā)炎疾病的治療有效量，所述發(fā)炎疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、骨關(guān)節(jié)炎(oa)、大腸炎、哮喘、全身性硬化癥、薛格倫氏癥候群、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等。

7、在另一方面中，本公開提供下式的化合物

8、

9、或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于制備用于治療患有發(fā)炎疾病的受試者的藥劑，所述發(fā)炎疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、骨關(guān)節(jié)炎(oa)、大腸炎、哮喘、全身性硬化癥、薛格倫氏癥候群、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等。

10、本公開的其它實施例、特征和優(yōu)勢將由以下實施方式且經(jīng)由實踐本公開而顯而易見。本公開的化合物、方法和組合物可作為任何如下所列項中的實施例描述。應(yīng)了解，本文所述的任何實施例可與本文所述的任何其它實施例以所述實施例彼此不相矛盾的程度結(jié)合使用。

11、1.一種治療患有發(fā)炎疾病的受試者的方法，所述發(fā)炎疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、骨關(guān)節(jié)炎(oa)、大腸炎、哮喘、全身性硬化癥、薛格倫氏癥候群、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等，所述方法包含施用治療有效量的下式的化合物

12、

13、或其藥學(xué)上可接受的鹽。

14、2.根據(jù)第1項的方法，其中所述發(fā)炎疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)。

15、3.根據(jù)第1項的方法，其中所述發(fā)炎疾病是骨關(guān)節(jié)炎(oa)。

16、4.根據(jù)第1項至第3項中任一項的方法，其中所述治療有效量治療所述發(fā)炎疾病的一或多種癥狀。

17、5.根據(jù)第1項至第4項中任一項的方法，其中所述化合物經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)口、皮下、經(jīng)頰、經(jīng)皮或經(jīng)鼻施用。

18、6.根據(jù)第1項至第5項中任一項的方法，其中所述化合物經(jīng)口施用。

19、7.根據(jù)第1項至第6項中任一項的方法，其中所述發(fā)炎疾病的治療有效量在約1mg至約1000mg的范圍內(nèi)。

20、8.根據(jù)第1項至第7項中任一項的方法，其中每周一次、每周兩次、每日一次(qd)、一日兩次(bid)或一日三次(tid)施用所述治療有效量的所述化合物。

21、9.根據(jù)第1項至第8項中任一項的方法，其中所述治療有效量的所述化合物抑制患者體內(nèi)的no產(chǎn)生。

22、10.根據(jù)第1項至第9項中任一項的方法，其中所述治療有效量的所述化合物抑制所述患者體內(nèi)的inos基因表達(dá)。

23、11.根據(jù)第1項至第10項中任一項的方法，其進(jìn)一步包含向所述患者施用一或多種額外治療劑。

24、12.根據(jù)第10項的方法，其中所述一或多種額外治療劑是皮質(zhì)類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康(oxicam))衍生物、丙酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物或cox-2抑制劑。

25、13.根據(jù)第10項的方法，其中所述一或多種額外治療劑選自由以下組成的群組：阿司匹靈(aspirin)、二氟尼柳(diflunisal)、雙水楊酸酯(salsalate)、雙氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、舒林酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、美洛昔康(meloxicam)、吡羅昔康(piroxicam)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、酮基布洛芬(ketoprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奧沙普嗪(oxoprozin)、甲芬那酸(mefenamic)、塞內(nèi)昔布(celecoxib)、可的松(cortisone)、潑尼松(prednisone)及甲潑尼松(methylprednisone)。

26、14.一種醫(yī)藥組合物，其包含下式的化合物

27、

28、或其藥學(xué)上可接受的鹽，和任選的藥學(xué)上可接受的載劑或賦形劑，其中所述化合物采取治療發(fā)炎疾病的治療有效量，所述發(fā)炎疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、骨關(guān)節(jié)炎(oa)、大腸炎、哮喘、全身性硬化癥、薛格倫氏癥候群、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等。

29、15.根據(jù)第14項的醫(yī)藥組合物，其中所述化合物在所述組合物中的量是約1mg至約1000mg。

30、16.根據(jù)第14項或第15項的醫(yī)藥組合物，其中所述治療有效量的所述化合物抑制患者體內(nèi)的no產(chǎn)生。

31、17.根據(jù)第14項至第16項中任一項的醫(yī)藥組合物，其中所述治療有效量的所述化合物抑制所述患者體內(nèi)的inos基因表達(dá)。

32、18.根據(jù)第14項至第17項中任一項的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)口、皮下、經(jīng)頰、經(jīng)皮或經(jīng)鼻施用。

33、19.根據(jù)第14項至第18項中任一項的醫(yī)藥組合物，其中所述組合物經(jīng)口施用。

34、20.一種下式的化合物

35、

36、或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其用于制備用于治療患有發(fā)炎疾病的受試者的藥劑，所述發(fā)炎疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、骨關(guān)節(jié)炎(oa)、大腸炎、哮喘、全身性硬化癥、薛格倫氏癥候群、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等。

37、21.根據(jù)第20項的用途，其中所述發(fā)炎疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)。

38、22.根據(jù)第20項的用途，其中所述發(fā)炎疾病是骨關(guān)節(jié)炎(oa)。

39、23.根據(jù)第20項至第22項中任一項的用途，其中所述治療有效量治療所述發(fā)炎疾病的一或多種癥狀。

40、24.根據(jù)第20項至第23項中任一項的用途，其中所述化合物經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)口、皮下、經(jīng)頰、經(jīng)皮或經(jīng)鼻施用。

41、25.根據(jù)第20項至第24項中任一項的用途，其中所述化合物經(jīng)口施用。

42、26.根據(jù)第20項至第25項中任一項的用途，其中所述發(fā)炎疾病的所述治療有效量在約1mg至約1000mg的范圍內(nèi)。

43、27.根據(jù)第20項至第26項中任一項的用途，其中每周一次、每周兩次、每日一次(qd)、一日兩次(bid)或一日三次(tid)施用所述治療有效量的所述化合物。

44、28.根據(jù)第20項至第27項中任一項的用途，其中所述治療有效量的所述化合物抑制患者體內(nèi)的no產(chǎn)生。

45、29.根據(jù)第20項至第28項中任一項的用途，其中所述治療有效量的所述化合物抑制所述患者體內(nèi)的inos基因表達(dá)。

46、30.根據(jù)第20項至第29項中任一項的用途，所述治療進(jìn)一步包含向所述患者施用一或多種額外治療劑。

47、31.根據(jù)第30項的用途，其中所述一或多種額外治療劑是皮質(zhì)類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康)衍生物、丙酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物或cox-2抑制劑。

48、32.根據(jù)第30項的用途，其中所述一或多種額外治療劑選自由以下組成的群組：阿司匹靈、二氟尼柳、雙水楊酸酯、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、美洛昔康、吡羅昔康、布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、甲芬那酸、塞內(nèi)昔布、可的松、潑尼松及甲潑尼松。

49、33.一種下式的化合物

50、

51、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療受試者的發(fā)炎疾病的方法中，所述發(fā)炎疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)、骨關(guān)節(jié)炎(oa)、大腸炎、哮喘、全身性硬化癥、薛格倫氏癥候群、支氣管擴(kuò)張、特發(fā)性肺部纖維化、動脈粥樣硬化斑、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病等。

52、34.根據(jù)第33項的化合物，其中所述發(fā)炎疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(ra)。

53、35.根據(jù)第33項的化合物，其中所述發(fā)炎疾病是骨關(guān)節(jié)炎(oa)。

54、36.根據(jù)第33項至第35項中任一項的化合物，其中所述治療有效量治療所述發(fā)炎疾病的一或多種癥狀。

55、37.根據(jù)第33項至第36項中任一項的化合物，其中所述化合物經(jīng)靜脈內(nèi)、經(jīng)口、皮下、經(jīng)頰、經(jīng)皮或經(jīng)鼻施用。

56、38.根據(jù)第33項至第37項中任一項的化合物，其中所述化合物經(jīng)口施用。

57、39.根據(jù)第33項至第38項中任一項的化合物，其中所述發(fā)炎疾病的所述治療有效量在約1mg至約1000mg的范圍內(nèi)。

58、40.根據(jù)第33項至第39項中任一項的化合物，其中所述方法包含每周一次、每周兩次、每日一次(qd)、一日兩次(bid)或一日三次(tid)施用治療有效量的所述化合物。

59、41.根據(jù)第33項至第40項中任一項的化合物，其中所述方法包含施用治療有效量的所述化合物以抑制患者體內(nèi)的no產(chǎn)生。

60、42.根據(jù)第33項至第41項中任一項的化合物，其中所述方法包含施用治療有效量的所述化合物以抑制所述患者體內(nèi)的inos基因表達(dá)。

61、43.根據(jù)第33項至第42項中任一項的化合物，所述方法進(jìn)一步包含向所述患者施用一或多種額外治療劑。

62、44.根據(jù)第43項的化合物，其中所述一或多種額外治療劑是皮質(zhì)類固醇、水楊酸酯、乙酸衍生物、烯醇酸(昔康)衍生物、丙酸衍生物、鄰氨基苯甲酸衍生物或cox-2抑制劑。

63、45.根據(jù)第43項的化合物，其中所述一或多種額外治療劑選自由以下組成的群組：阿司匹靈、二氟尼柳、雙水楊酸酯、雙氯芬酸、依托度酸、吲哚美辛、酮咯酸、萘丁美酮、舒林酸、托美丁、美洛昔康、吡羅昔康、布洛芬、萘普生、酮基布洛芬、非諾洛芬、氟比洛芬、奧沙普嗪、甲芬那酸、塞內(nèi)昔布、可的松、潑尼松及甲潑尼松。