本發(fā)明涉及一種含氮螺環(huán)化合物的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、補(bǔ)體是廣泛存在于人和脊椎動物血清、組織液和細(xì)胞膜表面的一種蛋白質(zhì)，介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)，多數(shù)為糖蛋白，由肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及腸粘膜上皮細(xì)胞等多種細(xì)胞產(chǎn)生。補(bǔ)體是抗體實(shí)現(xiàn)其溶細(xì)胞作用必要的補(bǔ)充條件，故被命名為補(bǔ)體，但實(shí)際介導(dǎo)特異性和非特異性免疫。補(bǔ)體系統(tǒng)的3種激活途徑包括經(jīng)典途徑、甘露聚糖結(jié)合凝集素途徑(mbl)和替代(旁路)途徑。補(bǔ)體因子d在補(bǔ)體旁路途徑級聯(lián)活化中起著早期和核心作用。旁路補(bǔ)體途徑的活化由c3內(nèi)的硫酯鍵自發(fā)水解產(chǎn)生c3(h2o)來引發(fā)，c3(h2o)與因子b締合形成c3(h2o)b復(fù)合物。補(bǔ)體因子d的作用是斷裂c3(h2o)b復(fù)合物內(nèi)的因子b以形成ba和bb。bb除了與c3b結(jié)合形成c3轉(zhuǎn)化酶，還參與預(yù)活化b淋巴細(xì)胞的增殖，而ba抑制其增殖。d因子在脂肪中表達(dá)水平高，能刺激葡萄糖運(yùn)輸，促進(jìn)脂肪細(xì)胞中甘油三酯的積累，抑制脂肪分解。

2、補(bǔ)體系統(tǒng)失調(diào)在iga腎病(igan)、狼瘡腎炎(ln)和陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)的致病機(jī)制中都發(fā)揮了重要作用，igan、ln的腎臟病理檢測中?？梢娧a(bǔ)體成分與免疫符合物的沉積，補(bǔ)體則是導(dǎo)致pnh溶血的直接原因，而c5ar參與補(bǔ)體系統(tǒng)損傷放大，cfb和cfd為補(bǔ)體旁路途徑的關(guān)鍵成分，直接參與補(bǔ)體激活的調(diào)節(jié)。因此c5ar、cfb、cfd與igan、ln和pnh的發(fā)病機(jī)制關(guān)系密切。

3、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)是一種罕見的、危及生命的血液疾病，特征是補(bǔ)體驅(qū)動的溶血、血栓形成和骨髓功能受損，導(dǎo)致貧血、疲勞和其他衰弱癥狀，這些癥狀會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前針對pnh上市的藥品，主要是單抗類藥品soliris和ultomiris。其中soliris于2007年首次獲準(zhǔn)上市，目前已批準(zhǔn)多種超級罕見病，包括：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿(pnh)、非典型溶血尿毒癥綜合征(ahus)、全身型重癥肌無力(gmg)、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙(nmosd)。ultomiris是soliris的升級版產(chǎn)品，是第二代、長效c5補(bǔ)體抑制劑，于2018年底首次獲批上市，已批準(zhǔn)的適應(yīng)癥包括：pnh、ahus。盡管使用當(dāng)前的抗c5標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法進(jìn)行治療，很大一部分pnh患者仍然貧血，并依賴輸血。

4、目前關(guān)于補(bǔ)體因子d的小分子抑制劑還沒有藥品上市，靶標(biāo)是補(bǔ)體替代途徑，是補(bǔ)體驅(qū)動的腎臟疾病(cdrd)的關(guān)鍵驅(qū)動因素，因此開發(fā)生物活性好的小分子抑制劑對于上述疾病的治療具有積極意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的是現(xiàn)有補(bǔ)體因子d抑制劑的種類少、藥物組合物少的技術(shù)問題，從而提供了一種含氮螺環(huán)化合物的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明的含氮螺環(huán)化合物的藥物組合物具有較好的溶出度、穩(wěn)定性和補(bǔ)體因子d抑制活性，對兔紅細(xì)胞溶血具有很好的抑制作用，且具有較高的體內(nèi)暴露量和較高的口服生物利用度。

2、本發(fā)明提供了一種含氮螺環(huán)化合物的藥物組合物，其包含物質(zhì)x和藥用輔料，

3、

4、其中，所述的物質(zhì)x為如式a所示化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其溶劑合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物；

5、所述的藥用輔料選自填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、吸附劑、潤滑劑和助流劑中的一種或多種。

6、所述的藥用輔料可選自填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑中的一種或多種。較佳地，所述的藥用輔料為1)填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑；或2)填充劑、粘合劑、崩解劑和潤滑劑。

7、所述的物質(zhì)x可為唯一活性成分。

8、所述的物質(zhì)x的用量可為治療有效量。

9、所述的填充劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的填充劑，優(yōu)選選自乳糖、甘露醇、微晶纖維素、乙基纖維素、果糖、麥芽糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、蔗糖、海藻糖和木糖醇中的一種或多種，更優(yōu)選選自乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的一種或多種。較佳地，所述的填充劑為1)乳糖和微晶纖維素的混合物，或2)甘露醇和微晶纖維素的混合物。所述的乳糖可為乳糖g200。所述的甘露醇可為甘露醇50c。所述的微晶纖維素可為微晶纖維素ph-102。

10、所述的粘合劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的粘合劑，優(yōu)選選自羥丙甲纖維素、聚維酮、甲基纖維素和明膠中的一種或多種，更優(yōu)選聚維酮和/或羥丙甲纖維素。所述的聚維酮可為聚維酮k30。所述的羥丙甲纖維素可為羥丙甲纖維素e5。

11、所述的崩解劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的崩解劑，優(yōu)選選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、海藻酸、殼聚糖、羧甲基淀粉鈉和羥基乙酸淀粉鈉中的一種或多種，更優(yōu)選交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，例如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉sd711。

12、所述的助流劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的助流劑，優(yōu)選膠態(tài)二氧化硅或微粉硅膠，例如膠態(tài)二氧化硅200pharm。

13、所述的潤滑劑可為本領(lǐng)域常規(guī)的潤滑劑，優(yōu)選選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉和滑石粉中的一種或多種，更優(yōu)選硬脂酸鎂，例如硬脂酸鎂mf-2-v。

14、所述的物質(zhì)x中的式a化合物以重量計可為所述的藥物組合物總重量的10％～40％，優(yōu)選20％～30％，例如25％。

15、所述的填充劑以重量計可為所述的藥物組合物總重量的50％～80％，優(yōu)選60％～70％，例如61％、63％、64％或65％。

16、當(dāng)所述的填充劑為乳糖和微晶纖維素的混合物時，所述的填充劑以重量計可為所述的藥物組合物總重量的64％或65％。所述的乳糖與所述的微晶纖維素的質(zhì)量比可為30：(31～38)，優(yōu)選30：(34～35)，例如30:35或30:34。

17、當(dāng)所述的填充劑為甘露醇和微晶纖維素的混合物時，所述的填充劑以重量計可為所述的藥物組合物總重量的61％、63％或64％。所述的甘露醇與所述的微晶纖維素的質(zhì)量比可為(15～45)：44，優(yōu)選(20～42)：44，例如20:44、30:33或28:33。

18、所述的粘合劑以重量計可為所述的藥物組合物總重量的2％～6％，例如4％。

19、所述的崩解劑以重量計可為所述的藥物組合物總重量的2％～10％，例如5％或7％。

20、所述的潤滑劑以重量計可為所述的藥物組合物總重量的0.5％～4％，例如1％或2％。

21、所述的助流劑以重量計可為所述的藥物組合物總重量的0.5％～4％，例如1％。

22、在某一方案中，所述的藥物組合物包含以重量計的如下組分：

23、10％～40％的所述的如式a所示化合物；50％～80％的所述的填充劑；2％～6％的所述的粘合劑；2％～10％的所述的崩解劑；0.5％～4％的所述的潤滑劑；

24、較佳地，所述的藥物組合物還包括0.5％～4％的所述的助流劑；

25、更佳地，所述的藥物組合物由以上組分組成。

26、在某一方案中，所述的藥物組合物包含以重量計的如下組分：

27、25％的所述的如式a所示化合物；61％、63％、64％或65％的所述的填充劑；4％的所述的粘合劑；5％或7％的所述的崩解劑；1％或2％的所述的潤滑劑；

28、較佳地，所述的藥物組合物還包括1％的所述的助流劑；

29、更佳地，所述的藥物組合物由以上組分組成。

30、在某一方案中，所述的藥物組合物包含以重量計的如下組分：

31、10％～40％的所述的如式a所示化合物，所述的如式a所示化合物為如式a所示化合物的晶型i；

32、50％～80％的所述的填充劑，所述的填充劑選自乳糖、甘露醇和微晶纖維素中的一種或多種；所述的填充劑可為1)乳糖和微晶纖維素的混合物，或2)甘露醇和微晶纖維素的混合物；

33、2％～6％的所述的粘合劑，所述的粘合劑為聚維酮和/或羥丙甲纖維素；

34、2％～10％的所述的崩解劑，所述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；

35、0.5％～4％的所述的潤滑劑，所述的潤滑劑為硬脂酸鎂；

36、較佳地，所述的藥物組合物還包括0.5％～4％的所述的助流劑，所述的助流劑為膠態(tài)二氧化硅；

37、更佳地，所述的藥物組合物由以上組分組成。

38、在某一方案中，所述的藥物組合物為包含以重量計的如下組分的任一組合：

39、組合1：25％的如式a所示化合物的晶型i、30％的乳糖、35％的微晶纖維素、4％的聚維酮、5％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1％的硬脂酸鎂；

40、組合2：25％的如式a所示化合物的晶型i、30％的乳糖、34％的微晶纖維素、4％的聚維酮、5％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％的膠態(tài)二氧化硅和1％的硬脂酸鎂；

41、組合3：25％的如式a所示化合物的晶型i、20％的甘露醇、44％的微晶纖維素、4％的聚維酮、5％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％的膠態(tài)二氧化硅和1％的硬脂酸鎂；

42、組合4：25％的如式a所示化合物的晶型i、30％的甘露醇、33％的微晶纖維素、4％的羥丙甲纖維素、5％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％的膠態(tài)二氧化硅和2％的硬脂酸鎂；

43、組合5：25％的如式a所示化合物的晶型i、30％的甘露醇、33％的微晶纖維素、4％的聚維酮、5％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％的膠態(tài)二氧化硅和2％的硬脂酸鎂；

44、組合6：25％的如式a所示化合物的晶型i、28％的甘露醇、33％的微晶纖維素、4％的羥丙甲纖維素、7％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、1％的膠態(tài)二氧化硅和2％的硬脂酸鎂；

45、較佳地，所述的藥物組合物由以上組分組成。

46、所述的藥物組合物可為口服制劑。

47、所述的藥物組合物的單位劑型中，所述的如式a所示化合物的含量可為5～500mg，優(yōu)選10～200mg，例如25mg或100mg。以片劑為例，所述的單位劑型中，所述的如式a所示化合物的含量可為5～500mg/片，優(yōu)選10～200mg/片，例如25mg/片或100mg/片。

48、所述的藥物組合物可為固體制劑。

49、所述的藥物組合物可為固體口服制劑，例如片劑或膠囊劑。所述的片劑可為素片或包衣片。所述的包衣片優(yōu)選薄膜包衣片。

50、所述的藥物組合物還可包括包衣劑。

51、所述的包衣劑可為薄膜包衣預(yù)混劑。所述的薄膜包衣預(yù)混劑可為商品名為qx?321a180025-cn的薄膜包衣預(yù)混劑。

52、相對于未包衣的重量，包衣后，所述的包衣劑的重量增重可為1％～6％，優(yōu)選2％～4％。

53、在某一方案中，所述的藥物組合物為包含以重量計的如下組分的任一組合或由以重量計的如下組分組成的任一組合：

54、組合a：

55、片芯：25％的如式a所示化合物的晶型i、30％甘露醇、33％的微晶纖維素、4％的羥丙甲纖維素、5％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2％的硬脂酸鎂和1％的膠態(tài)二氧化硅；

56、包衣：與片芯重量相比，所述的包衣劑的重量增重2％～4％；

57、組合b：

58、片芯：25％的如式a所示化合物的晶型i、28％甘露醇、33％的微晶纖維素、4％的羥丙甲纖維素、7％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、2％的硬脂酸鎂和1％的膠態(tài)二氧化硅；

59、包衣：與片芯重量相比，所述的包衣劑的重量增重2％～4％。

60、所述的如式a所示化合物可為如式a所示化合物的晶型i，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射(xrpd)圖在5.67±0.20°、11.37±0.20°、16.69±0.20°、17.32±0.20°和19.73±0.20°處有衍射峰。

61、所述的如式a所示化合物的晶型i使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖還可在12.01±0.20°、13.89±0.20°、17.05±0.20°、19.42±0.20°、23.41±0.20°和27.86±0.20°中的一處或多處有衍射峰。

62、所述的如式a所示化合物的晶型i使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖還可在18.04±0.20°、18.43±0.20°、22.94±0.20°和26.01±0.20°中的一處或多處有衍射峰。

63、所述的如式a所示化合物的晶型i使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖可在5.67±0.20°、11.37±0.20°、12.01±0.20°、13.89±0.20°、16.69±0.20°、17.05±0.20°、17.32±0.20°、18.04±0.20°、18.43±0.20°、19.42±0.20°、19.73±0.20°、22.94±0.20°、23.41±0.20°、26.01±0.20°和27.86±0.20°處有衍射峰。

64、所述的如式a所示化合物的晶型i使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖，其衍射峰位置可如下表所示：

65、

66、

67、所述的如式a所示化合物的晶型i使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖，其衍射峰位置和相對強(qiáng)度可如下表所示：

68、 序號 位置2θ(°) 相對強(qiáng)度 序號 位置2θ(°) 相對強(qiáng)度 1 3.50 3.00％ 23 22.94 10.60％ 2 5.67 45.80％ 24 23.41 25.50％ 3 6.88 3.00％ 25 24.03 3.40％ 4 9.13 6.90％ 26 24.23 5.90％ 5 11.37 38.70％ 27 24.45 3.40％ 6 12.01 25.90％ 28 25.00 1.80％ 7 12.37 6.50％ 29 25.45 2.30％ 8 13.89 11.90％ 30 26.01 10.40％ 9 14.20 4.10％ 31 27.19 1.80％ 10 15.05 2.40％ 32 27.36 1.50％ 11 16.69 36.70％ 33 27.86 15.00％ 12 17.05 25.60％ 34 28.76 2.80％ 13 17.32 28.90％ 35 29.57 4.70％ 14 18.04 10.70％ 36 31.29 3.40％ 15 18.43 10.30％ 37 33.18 0.90％ 16 18.69 5.00％ 38 33.62 2.00％ 17 19.42 13.70％ 39 35.40 0.90％ 18 19.73 100.00％ 40 35.87 1.60％ 19 20.98 2.30％ 41 36.75 0.60％ 20 21.17 6.30％ 42 38.23 0.60％ 21 21.80 1.40％ 43 39.71 1.00％ 22 22.32 3.60％ ?

69、。

70、所述的如式a所示化合物的晶型i使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖基本上可如圖2所示。

71、所述的如式a所示化合物的晶型i的差示掃描量熱圖(dsc)可在231.1±2℃處有吸熱峰。

72、所述的如式a所示化合物的晶型i的差示掃描量熱圖基本上可如圖3所示。

73、所述的如式a所示化合物的晶型i的熱重分析(tga)圖可在200±2℃前無失重。

74、所述的如式a所示化合物的晶型i的熱重分析圖基本上可如圖3所示。

75、所述的如式a所示化合物可為如式a所示化合物的晶型ii，其使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射(xrpd)圖在11.32±0.20°、11.70±0.20°、11.93±0.20°、18.03±0.20°、18.81±0.20°和19.17±0.20°處有衍射峰。

76、所述的如式a所示化合物的晶型ii使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖還在5.54±0.20°、12.37±0.20°、13.78±0.20°、14.11±0.20°、15.78±0.20°和20.80±0.20°中的一處或多處有衍射峰；

77、所述的如式a所示化合物的晶型ii使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖還可在13.55±0.20°、16.40±0.20°、17.74±0.20°、20.49±0.20°和22.06±0.20°中的一處或多處有衍射峰。

78、所述的如式a所示化合物的晶型ii使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖可在5.54±0.20°、11.32±0.20°、11.70±0.20°、11.93±0.20°、12.37±0.20°、13.55±0.20°、13.78±0.20°、14.11±0.20°、15.78±0.20°、16.40±0.20°、17.74±0.20°、18.03±0.20°、18.81±0.20°、19.17±0.20°、20.49±0.20°、20.80±0.20°和22.06±0.20°處有衍射峰。

79、所述的如式a所示化合物的晶型ii使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖，其衍射峰位置可如下表所示：

80、

81、

82、所述的如式a所示化合物的晶型ii使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖，其衍射峰位置和相對強(qiáng)度可如下表所示：

83、 序號 位置2θ(°) 相對強(qiáng)度 序號 位置2θ(°) 相對強(qiáng)度 1 5.54 62.50％ 23 19.17 100.00％ 2 7.20 4.60％ 24 19.68 31.90％ 3 8.63 19.60％ 25 20.21 11.00％ 4 9.04 15.80％ 26 20.49 48.80％ 5 11.32 64.40％ 27 20.80 51.00％ 6 11.70 65.00％ 28 21.23 10.40％ 7 11.93 92.80％ 29 22.06 50.40％ 8 12.37 64.30％ 30 22.52 34.30％ 9 12.80 29.20％ 31 23.15 27.40％ 10 13.55 37.70％ 32 23.54 16.90％ 11 13.78 57.00％ 33 24.44 13.00％ 12 14.11 54.40％ 34 24.78 19.60％ 13 14.52 36.10％ 35 25.33 11.20％ 14 15.23 36.80％ 36 25.92 9.40％ 15 15.78 61.50％ 37 26.40 9.00％ 16 16.40 40.10％ 38 26.68 8.20％ 17 16.92 25.00％ 39 27.52 13.40％ 18 17.31 32.50％ 40 28.36 5.40％ 19 17.74 41.80％ 41 29.62 6.50％ 20 18.03 95.30％ 42 30.06 5.90％ 21 18.41 30.00％ 43 31.61 3.80％ 22 18.81 69.20％ 44 34.52 5.70％

84、所述的如式a所示化合物的晶型ii使用cu-kα輻射、以2θ角表示的x-射線粉末衍射圖基本上可如圖12所示。

85、所述的如式a所示化合物的晶型ii的差示掃描量熱圖(dsc)可在230.7±2℃處有吸熱峰。

86、所述的如式a所示化合物的晶型ii的差示掃描量熱圖可在159.1±2℃處有放熱峰

87、所述的如式a所示化合物的晶型ii的差示掃描量熱圖基本上可如圖13所示。

88、所述的如式a所示化合物的晶型ii的熱重分析(tga)圖可在210±2℃前失重1.71％。

89、所述的如式a所示化合物的晶型ii的熱重分析圖基本上可如圖13所示。

90、本發(fā)明提供了一種所述的藥物組合物的制備方法，其為干法制粒壓片、濕法制粒壓片或粉末直接壓片，優(yōu)選濕法制粒壓片。

91、較佳地，所述的藥物組合物的制備方法包括如下步驟：

92、1)預(yù)處理

93、將如式a所示化合物、填充劑、粘合劑和崩解劑分別過篩；

94、2)制粒

95、將根據(jù)步驟1)得到的如式a所示化合物、填充劑、粘合劑和崩解劑在濕法制粒鍋中混合，得混合物1；

96、將混合物1與純化水在濕法制粒鍋中混合，得濕粒；

97、將濕粒過篩，干燥，得整粒；

98、3)將根據(jù)步驟2)得到的整粒與步驟1)得到的崩解劑、潤滑劑和助流劑中的兩種或三種混合，壓片，得片芯；

99、4)用包衣劑對根據(jù)步驟3)得到的片芯進(jìn)行包衣。

100、所述的1)預(yù)處理中，所述的過篩可為過35目篩。

101、所述的2)制粒中，所述的過篩可為通過孔徑4.75mm方形篩網(wǎng)。

102、本發(fā)明提供了一種所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防補(bǔ)體因子d介導(dǎo)的疾病的藥物中的應(yīng)用，所述的補(bǔ)體因子d介導(dǎo)的疾病為血液疾病、腎臟疾病、心血管疾病、免疫病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病或眼部病癥。

103、較佳地，所述的補(bǔ)體因子d介導(dǎo)的疾病為冷凝集素病、災(zāi)難性抗磷脂綜合征、溶血性貧血、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anca)相關(guān)性血管炎(aav)、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、iga腎病、狼瘡腎炎、非典型溶血性尿毒綜合征、膜性增生性腎小球腎炎(mpgn)、致密沉積物病、c3腎小球腎炎、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、糖尿病腎病、系統(tǒng)性狼瘡或紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、器官移植排斥反應(yīng)、重癥肌無力、阿爾茲海默癥、呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、冠狀病毒感染(如sars-cov、mers-cov或sars-cov-2感染)、黃斑變性、年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、脈絡(luò)膜新生血管形成(cnv)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、高血壓性視網(wǎng)膜病變、角膜新生血管化病、角膜移植后排斥反應(yīng)、角膜營養(yǎng)不良病、自身免疫性干眼病、史蒂文斯-約翰遜綜合征、舍格倫綜合征、環(huán)境性干眼病、費(fèi)氏角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜靜脈阻塞或術(shù)后炎癥。

104、本發(fā)明提供了一種所述的藥物組合物在制備治療和/或預(yù)防疾病的藥物中的應(yīng)用，所述的疾病為血液疾病、腎臟疾病、心血管疾病、免疫病癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿生殖系統(tǒng)疾病或眼部病癥。

105、較佳地，所述的疾病為冷凝集素病、災(zāi)難性抗磷脂綜合征、溶血性貧血、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(anca)相關(guān)性血管炎(aav)、溫抗體型自身免疫性溶血性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、iga腎病、狼瘡腎炎、非典型溶血性尿毒綜合征、膜性增生性腎小球腎炎(mpgn)、致密沉積物病、c3腎小球腎炎、局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥、糖尿病腎病、系統(tǒng)性狼瘡或紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、銀屑病、多發(fā)性硬化癥、器官移植排斥反應(yīng)、重癥肌無力、阿爾茲海默癥、呼吸窘迫綜合征、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺氣腫、冠狀病毒感染(如sars-cov、mers-cov或sars-cov-2感染)、黃斑變性、年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)、黃斑水腫、糖尿病性黃斑水腫、脈絡(luò)膜新生血管形成(cnv)、葡萄膜炎、白塞氏葡萄膜炎、增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變、青光眼、高血壓性視網(wǎng)膜病變、角膜新生血管化病、角膜移植后排斥反應(yīng)、角膜營養(yǎng)不良病、自身免疫性干眼病、史蒂文斯-約翰遜綜合征、舍格倫綜合征、環(huán)境性干眼病、費(fèi)氏角膜內(nèi)皮營養(yǎng)不良、視網(wǎng)膜靜脈阻塞或術(shù)后炎癥。

106、本發(fā)明提供了一種所述的藥物組合物在制備補(bǔ)體因子d抑制劑中的應(yīng)用。

107、所述的補(bǔ)體因子d抑制劑可用于哺乳動物生物體內(nèi)；也可用于生物體外，主要作為實(shí)驗(yàn)用途，例如：作為標(biāo)準(zhǔn)樣或?qū)φ諛犹峁┍葘?，或按照本領(lǐng)域常規(guī)方法制成試劑盒，為補(bǔ)體因子d的抑制效果提供快速檢測。

108、本發(fā)明藥物組合物中的晶型可以通過一種或幾種固態(tài)分析方法進(jìn)行鑒定。如x-射線粉末衍射、單晶x-射線衍射、差示掃描量熱、熱重分析等。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，x-射線粉末衍射的峰強(qiáng)度和/或峰情況可能會因?yàn)閷?shí)驗(yàn)條件不同而不同。同時由于儀器不同的精確度，測得的2θ值會有約±0.20°的誤差。而峰的相對強(qiáng)度值比峰的位置更依賴于所測定樣品的某些性質(zhì)，如晶體的尺寸大小，純度高低，因此測得的峰強(qiáng)度可能出現(xiàn)約±20％的偏差。盡管存在試驗(yàn)誤差、儀器誤差和取向優(yōu)先等，本領(lǐng)域技術(shù)人員還是可以從本專利提供的x射線粉末衍射數(shù)據(jù)獲得足夠的鑒別各個晶型的信息。而在dsc測量中，根據(jù)加熱速率、晶體形狀和純度以及其它測量參數(shù)，實(shí)測獲得的吸熱峰的初始溫度、最高溫度和熔化熱數(shù)據(jù)均具有一定程度的可變性。

109、術(shù)語解釋：

110、術(shù)語“基本上”是指隨著測量設(shè)備、測量條件、待測產(chǎn)品批次間的輕微變化，圖中各峰的位置可以輕微變化，不視為絕對值。

111、術(shù)語“填充劑”，也稱“稀釋劑”，是指在科學(xué)的背景下用于增加藥物組合物產(chǎn)品劑型的體積和重量的一類輔料。因此，填充劑可以是，例如：碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乙酸纖維素、乙基纖維素、果糖、乳糖、乳糖醇、麥芽糖、麥芽糊精、麥芽糖醇、甘露醇、微晶纖維素、聚右旋糖、聚乙二醇、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氯化鈉、山梨糖醇、玉米淀粉、糊精、蔗糖、海藻糖和木糖醇。

112、術(shù)語“粘合劑”，是指對無粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料。因此，黏合劑可以是，例如：淀粉漿、甲基纖維素、羥丙甲纖維素、聚維酮、明膠和聚乙二醇。

113、術(shù)語“崩解劑”，是指在科學(xué)的背景下用于促進(jìn)藥物組合物產(chǎn)品劑型在水環(huán)境中破裂成更小的碎片的一類輔料。因此，崩解劑可以是，例如：海藻酸、海藻酸鈣、羧甲基纖維素鈣、殼聚糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、甘氨酸、瓜爾膠、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、海藻酸鈉、羥基乙酸淀粉鈉和淀粉。

114、術(shù)語“潤滑劑”，是指在科學(xué)的背景下用于改善藥物組合物產(chǎn)品劑型加工過程的一類輔料。因此，潤滑劑可以是，例如：硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、硬脂酸鎂、棕櫚酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂富馬酸鈉、硬脂酸、滑石粉、微粉硅膠和硬脂酸鋅。

115、術(shù)語“助流劑”，是指降低顆粒間摩擦力，改善粉末流動性的一類輔料。因此，助流劑可以是，例如：二氧化硅(例如膠態(tài)二氧化硅)、微粉硅膠。

116、術(shù)語“潤濕劑”，是指本身沒有黏性，但能誘發(fā)待制粒物料的黏性，以利于制粒的液體。例如：蒸餾水和乙醇。

117、術(shù)語“吸收促進(jìn)劑”，是指可以提高細(xì)胞膜流動性、降低黏液黏度或延長制劑在吸收部位的停留時間，進(jìn)而改善制劑在胃腸道中的透過性，提高制劑口服生物利用度的一類輔料。例如：表面活性劑、螯合劑、殼聚糖及其衍生物和多肽制劑。

118、術(shù)語“吸附劑”，是指使活性成分附著在其顆粒表面，有利于實(shí)施均勻混合的一類輔料。例如：硅膠、氧化鋁、活性炭和分子篩。

119、術(shù)語“包衣劑”、“薄膜包衣劑”或“薄膜包衣預(yù)混劑”，是指在科學(xué)的背景下用于改善藥物組合物產(chǎn)品劑型外觀的一類輔料。因此，包衣劑可以是，例如：蔗糖、羥丙基乙基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、鄰苯二酸羥丙甲纖維素酯和丙烯酸樹脂。

120、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物與相對無毒的、藥學(xué)上可接受的酸或堿制備得到的鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對酸性的功能團(tuán)時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學(xué)上可接受的堿與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括但不限于：鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鎂鹽、鋅鹽、鉍鹽、銨鹽、二乙醇胺鹽。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對堿性的官能團(tuán)時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的藥學(xué)上可接受的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。所述的藥學(xué)上可接受的酸包括無機(jī)酸，所述無機(jī)酸包括但不限于：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亞磷酸、硫酸等。所述的藥學(xué)上可接受的酸包括有機(jī)酸，所述有機(jī)酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、水楊酸、酒石酸、甲磺酸、異煙酸、油酸、單寧酸、泛酸、酒石酸氫、抗壞血酸、龍膽酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、雙羥萘酸(即4,4’-亞甲基-雙(3-羥基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。當(dāng)本發(fā)明的化合物中含有相對酸性和相對堿性的官能團(tuán)時，可以被轉(zhuǎn)換成堿加成鹽或酸加成鹽。具體可參見berge?et?al.,"pharmaceutical?salts",journal?ofpharmaceutical?science?66:1-19(1977)、或handbook?of?pharmaceutical?salts:properties,selection,and?use(p.heinrich?stahl?and?camille?g.wermuth,ed.,wiley-vch,2002)。

121、術(shù)語“溶劑合物”是指本發(fā)明化合物與化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑結(jié)合形成的物質(zhì)。溶劑合物中的溶劑分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶劑包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。

122、術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽的溶劑合物”中的“藥學(xué)上可接受的鹽”和“溶劑合物”如上所述，是指本發(fā)明化合物與相對無毒的、藥學(xué)上可接受的酸或堿制備得到的，與化學(xué)計量或非化學(xué)計量的溶劑結(jié)合形成的物質(zhì)。

123、本文所用術(shù)語“藥用輔料”是指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，包含在藥物制劑中的所有物質(zhì)。可參見中華人民共和國藥典(2020年版)四部、或、handbook?of?pharmaceutical?excipients(raymond?c?rowe,2009sixthedition)。

124、術(shù)語“治療”指治療性療法。涉及具體病癥時，治療指：(1)緩解疾病或者病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(2)干擾(a)導(dǎo)致或引起病癥的生物級聯(lián)中的一個或多個點(diǎn)或(b)病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)，(3)改善與病癥相關(guān)的一種或多種癥狀、影響或副作用，或者與病癥或其治療相關(guān)的一種或多種癥狀、影響或副作用，或(4)減緩病癥或者病癥的一種或多種生物學(xué)表現(xiàn)發(fā)展。

125、術(shù)語“預(yù)防”是指獲得或發(fā)生疾病或障礙的風(fēng)險降低。

126、術(shù)語“患者”是指根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例，即將或已經(jīng)接受了該化合物或組合物給藥的任何動物，哺乳動物為優(yōu)。術(shù)語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實(shí)例包括但不限于牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為優(yōu)。

127、術(shù)語“治療有效量”是指在給予患者時，足以有效治療本文所述的疾病或病癥的化合物的量。“治療有效量”將根據(jù)化合物、病癥及其嚴(yán)重度、以及欲治療患者的年齡而變化，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。

128、在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實(shí)例。

129、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

130、本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于：本發(fā)明的含氮螺環(huán)化合物的藥物組合物具有較好的穩(wěn)定性、溶出度和補(bǔ)體因子d抑制活性，對兔紅細(xì)胞溶血具有很好的抑制作用，且具有較高的體內(nèi)暴露量和較高的口服生物利用度。