本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及adra2a拮抗劑在制備預(yù)防和/或治療炎性腸病，特別是克羅恩病的藥物中的用途。

背景技術(shù)：

1、炎癥性腸病(ibd)是一種病因未知的慢性胃腸道炎癥性疾病，具有終生復(fù)發(fā)臨床傾向，并且這種慢性腸道炎癥也會(huì)導(dǎo)致患者患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。研究表明，城市化以及工業(yè)化程度越高的國(guó)家觀察到更高的患病率和發(fā)病率。目前全世界ibd患者超過(guò)了1000萬(wàn)人，與此同時(shí)，隨著城市化和工業(yè)化的不斷推進(jìn)，中國(guó)人的生活環(huán)境、飲食生活方式和習(xí)慣均發(fā)生了翻天覆地的改變，ibd目前已經(jīng)發(fā)展成我國(guó)消化系統(tǒng)中最常見(jiàn)的疾病類型，預(yù)計(jì)到2025年，中國(guó)ibd患者人數(shù)可能至少達(dá)到150萬(wàn)。

2、炎癥性腸病(ibd)主要包括克羅恩病(cd)和潰瘍性結(jié)腸炎(uc)兩種疾病類型。ibd具有獨(dú)特的生理病理學(xué)的臨床特征，極大的降低病人生活質(zhì)量，加重治療負(fù)擔(dān)同時(shí)也是誘導(dǎo)腸道癌癥的高危因素。此外，目前ibd常用的臨床治療手段包括：1.胃腸道受損部分切除手術(shù)；2.非靶向免疫抑制治療，如5-氨基水楊酸和皮質(zhì)類固醇等免疫調(diào)節(jié)劑；3.靶向生物治療，使用中和抗體中和促炎性的細(xì)胞因子(如tnf-α的中和抗體)，中和特定致病性的免疫亞群的細(xì)胞因子(如抗il-12和抗il-23抗體)，阻斷相關(guān)信號(hào)通路下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(jak抑制劑等)，或調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的運(yùn)輸(如抗α4β7整合素抗體)。生物療法對(duì)許多患者有效，但多達(dá)30-40％的患者對(duì)初始治療沒(méi)有反應(yīng)，并且50％的患者會(huì)失去反應(yīng)，目前的治療方法尚無(wú)法治愈ibd。

3、因此，本領(lǐng)域急需治療ibd的新靶點(diǎn)，從而能夠開(kāi)發(fā)出新型治療手段。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種adra2a拮抗劑，所述adra2a拮抗劑對(duì)于炎性腸病，特別是克羅恩病能夠具有優(yōu)異的預(yù)防和/或治療作用。

2、在第一方面，本發(fā)明提供酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑在制備預(yù)防和/或治療炎性腸病、恢復(fù)干細(xì)胞生長(zhǎng)/類器官生長(zhǎng)的藥物中的用途。

3、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述干細(xì)胞是腸道干細(xì)胞；所述類器官是腸類器官。

4、在具體的實(shí)施方式中，所述酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑是酪胺抑制劑。

5、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是破壞酪胺的物質(zhì)，或殺傷或抑制產(chǎn)生酪胺的微生物的物質(zhì)。

6、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述產(chǎn)生酪胺的微生物包括但不限于：腸球菌。

7、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是針對(duì)腸球菌的抗生素，如青霉素類與萬(wàn)古霉素。

8、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是針對(duì)腸球菌噬菌體病毒療法。

9、在具體的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是抑制相關(guān)微生物產(chǎn)生酪胺的物質(zhì)，例如：3-fluoro-alpha-fluoromethyltyrosine(cas:73804-76-9)。

10、在具體的實(shí)施方式中，所述酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑是adra2a拮抗劑。

11、在具體的實(shí)施方式中，所述adra2a拮抗劑包括但不限于：adra2a的小分子抑制劑、adra2a的單克隆抗體、adra2a的編碼基因的sirna。

12、在具體的實(shí)施方式中，所述adra2a的小分子拮抗劑包括但不限于：育亨賓、咪唑克生和2-甲氧基咪唑烷；優(yōu)選育亨賓。

13、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述育亨賓、咪唑克生和2-甲氧基咪唑烷的cas編號(hào)以及結(jié)構(gòu)式如下所示：

14、

15、在具體的實(shí)施方式中，所述炎性腸病包括但不限于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎；優(yōu)選克羅恩病。

16、在第二方面，本發(fā)明提供一種藥物組合物，所述藥物組合物包含酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑和其它炎性腸病的治療藥物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

17、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑是酪胺拮抗劑。

18、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是破壞酪胺的物質(zhì)，或殺傷或抑制產(chǎn)生酪胺的微生物的物質(zhì)。

19、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述產(chǎn)生酪胺的微生物包括但不限于：腸球菌。

20、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是針對(duì)腸球菌的抗生素，如青霉素類與萬(wàn)古霉素。

21、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是針對(duì)腸球菌噬菌體病毒療法。

22、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是抑制相關(guān)微生物產(chǎn)生酪胺的物質(zhì)，例如：3-fluoro-alpha-fluoromethyltyrosine(cas:73804-76-9)。

23、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑是adra2a拮抗劑。

24、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述adra2a拮抗劑包括但不限于：adra2a的小分子抑制劑、adra2a的單克隆抗體、adra2a的編碼基因的sirna。

25、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述adra2a的小分子拮抗劑包括但不限于：育亨賓、咪唑克生和2-甲氧基咪唑烷；優(yōu)選育亨賓。

26、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述育亨賓、咪唑克生和2-甲氧基咪唑烷的cas編號(hào)以及結(jié)構(gòu)式如下所示：

27、

28、在第三方面，本發(fā)明提供酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑或包含酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑的藥物組合物，用于預(yù)防和/或治療炎性腸病。

29、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑是酪胺抑制劑。

30、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是破壞酪胺的物質(zhì)，或殺傷或抑制產(chǎn)生酪胺的微生物的物質(zhì)。

31、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述產(chǎn)生酪胺的微生物包括但不限于：腸球菌。

32、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是針對(duì)腸球菌的抗生素，如青霉素類與萬(wàn)古霉素。

33、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是針對(duì)腸球菌噬菌體病毒療法。

34、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是抑制相關(guān)微生物產(chǎn)生酪胺的物質(zhì)，例如：3-fluoro-alpha-fluoromethyltyrosine(cas:73804-76-9)。

35、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑是adra2a拮抗劑。

36、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述adra2a拮抗劑包括但不限于：adra2a的小分子抑制劑、adra2a的單克隆抗體、adra2a的編碼基因的sirna。

37、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述adra2a的小分子拮抗劑包括但不限于：育亨賓、咪唑克生和2-甲氧基咪唑烷；優(yōu)選育亨賓。

38、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述育亨賓、咪唑克生和2-甲氧基咪唑烷的cas編號(hào)以及結(jié)構(gòu)式如下所示：

39、

40、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述炎性腸病包括但不限于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎；優(yōu)選克羅恩病。

41、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑和其它炎性腸病的治療藥物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

42、在第四方面，本發(fā)明提供酪胺在抑制腸道干細(xì)胞或制備腸道干細(xì)胞抑制劑中的用途。

43、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述腸道干細(xì)胞抑制劑是預(yù)防或治療腸道癌癥的藥物。

44、在第五方面，本發(fā)明提供一種預(yù)防和/或治療炎性腸病的方法，所述方法包括將預(yù)防和/或治療有效量的酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑或包含酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑的藥物組合物給予需要預(yù)防和/或治療炎性腸病的受試者。

45、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑是酪胺抑制劑。

46、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是破壞酪胺的物質(zhì)，或殺傷或抑制產(chǎn)生酪胺的微生物的物質(zhì)。

47、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述產(chǎn)生酪胺的微生物包括但不限于：腸球菌。

48、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是針對(duì)腸球菌的抗生素，如青霉素類與萬(wàn)古霉素。

49、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是針對(duì)腸球菌噬菌體病毒療法。

50、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺抑制劑是抑制相關(guān)微生物產(chǎn)生酪胺的物質(zhì)，例如：3-fluoro-alpha-fluoromethyltyrosine(cas:73804-76-9)。

51、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑是adra2a拮抗劑。

52、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述adra2a拮抗劑包括但不限于：adra2a的小分子抑制劑、adra2a的單克隆抗體、adra2a的編碼基因的sirna。

53、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述adra2a的小分子拮抗劑包括但不限于：育亨賓、咪唑克生和2-甲氧基咪唑烷；優(yōu)選育亨賓。

54、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述育亨賓、咪唑克生和2-甲氧基咪唑烷的cas編號(hào)以及結(jié)構(gòu)式如下所示：

55、

56、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述炎性腸病包括但不限于克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎；優(yōu)選克羅恩病。

57、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述藥物組合物包含酪胺-adra2a信號(hào)軸的拮抗劑和其它炎性腸病的治療藥物以及藥學(xué)上可接受的賦形劑。

58、在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述受試者是哺乳動(dòng)物；優(yōu)選地，所述受試者是人。

59、應(yīng)理解，在本發(fā)明范圍內(nèi)中，本發(fā)明的上述各技術(shù)特征和在下文(如實(shí)施例)中具體描述的各技術(shù)特征之間都可以互相組合，從而構(gòu)成新的或優(yōu)選的技術(shù)方案。限于篇幅，在此不再一一累述。