本發(fā)明涉及生物醫(yī)學(xué)及影像學(xué)成像，具體涉及一種磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、骨關(guān)節(jié)炎(oa)是一種全球流行的疾病，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的身體殘疾，增加發(fā)病率和死亡率，造成巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。它有多種病因，最終形成一種共同的表型，涉及并破壞關(guān)節(jié)內(nèi)和關(guān)節(jié)周?chē)乃薪M織，如軟骨損傷、軟骨下骨折和炎癥。軟骨下骨是關(guān)節(jié)軟骨下的支撐結(jié)構(gòu)，可分為兩個(gè)解剖實(shí)體：軟骨下骨板和軟骨下小梁骨。盡管有確鑿證據(jù)表明軟骨下骨折可能是骨關(guān)節(jié)炎的初期階段，但目前的骨再生策略通常集中在軟骨上層，而對(duì)軟骨下骨的關(guān)注相對(duì)較少?？紤]到軟骨上層與軟骨下骨之間的差異，組織工程學(xué)需要一個(gè)治療平臺(tái)，以更好地了解骨關(guān)節(jié)炎中軟骨下骨的再生機(jī)制，從而優(yōu)化療法。因此，監(jiān)測(cè)漫長(zhǎng)治療過(guò)程的無(wú)創(chuàng)成像策略必不可少。

2、由于具有超順磁性，fe3o4納米粒子(fe3o4?nps)已被證明可用作磁共振成像(mri)造影劑。雖然已在醫(yī)療領(lǐng)域?qū)e3o4?nps進(jìn)行了研究，但在用作植入物時(shí)，還需要其他材料進(jìn)行固定。將fe3o4?nps與水凝膠結(jié)合可形成納米磁性水凝膠，即通常所說(shuō)的鐵凝膠。由于鐵凝膠缺少能有效修復(fù)軟骨下骨的關(guān)鍵成分，限制了它在治療骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用。羥基磷灰石(hap)雖已被用于骨修復(fù)，但作為一種無(wú)機(jī)非金屬材料，目前還沒(méi)有有效的方法在治療過(guò)程中實(shí)現(xiàn)對(duì)治療效果的原位動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。

3、為了更好地了解軟骨下骨和軟骨在關(guān)節(jié)退變中的相互作用，并有針對(duì)性地進(jìn)行治療，需要一種診斷和治療一體化的材料，既能實(shí)現(xiàn)修復(fù)、治療，又能對(duì)上下結(jié)構(gòu)進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間的原位成像追蹤。

4、為此，提出本發(fā)明。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的主要目的是提出一種磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明中的磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架實(shí)現(xiàn)了“治療-監(jiān)測(cè)”一體化，不僅能夠利用無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射的mri實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)對(duì)以骨修復(fù)效果為代表的治療效果進(jìn)行觀(guān)測(cè)，還可以實(shí)現(xiàn)從根源上治療骨關(guān)節(jié)炎。

2、為了實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案。

3、本發(fā)明的第一方面提供了一種磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架，其包括水凝膠支架本體以及封存在所述水凝膠支架本體內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)磁性羥基磷灰石顆粒；每個(gè)所述磁性羥基磷灰石顆粒呈中空多孔殼體結(jié)構(gòu)。

4、本發(fā)明的第二方面也提供了一種磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架，其包括水凝膠支架本體以及封存在所述水凝膠支架本體內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)磁性羥基磷灰石顆粒；每個(gè)所述磁性羥基磷灰石顆粒呈中空多孔殼體結(jié)構(gòu)，且負(fù)載藥物以用于藥物的釋放。

5、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磁性羥基磷灰石顆粒滿(mǎn)足以下一種或兩種以上：

6、(1)所述磁性羥基磷灰石顆粒的殼壁厚為10～1000nm；

7、(2)所述磁性羥基磷灰石顆粒的比表面積≤1000m2/g且不為0；

8、(3)所述磁性羥基磷灰石顆粒的平均孔徑≤50nm且不為0；

9、(4)所述磁性羥基磷灰石顆粒的飽和磁化強(qiáng)度≤100emu/g且不為0；

10、(5)所述磁性羥基磷灰石顆粒具有順磁性、超順磁性或反鐵磁性。

11、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磁性羥基磷灰石顆粒具備球形或類(lèi)球形結(jié)構(gòu)。

12、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述水凝膠支架本體的形狀包括圓柱體、立方體、長(zhǎng)方體、球狀中的一種。

13、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磁性羥基磷灰石顆粒的粒徑為0.1～5um。

14、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磁性羥基磷灰石顆粒為采用羥基磷灰石和磁性材料形成的中空多孔殼體結(jié)構(gòu)。

15、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磁性材料分布在殼體的表面和/或殼內(nèi)部。

16、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磁性羥基磷灰石顆粒中，所述羥基磷灰石的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為50～95％，所述磁性材料的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)為5～50％。

17、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磁性材料包括納米四氧化三鐵、納米錳鐵氧、氧化鐵、氧化錳、磁共振成像造影劑有效成分中的一種。

18、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述水凝膠支架本體所采用的水凝膠包括光交聯(lián)水凝膠、非光交聯(lián)水凝膠中的一種。

19、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述光交聯(lián)水凝膠包括甲基丙烯酸縮水甘油酯改性透明質(zhì)酸、甲基丙烯酸酐明膠、甲基丙烯酸酐透明質(zhì)酸中的一種。

20、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述非光交聯(lián)水凝膠包括殼聚糖水凝膠、瓊脂糖水凝膠、殼聚糖/聚n-丙烯?；拾彼釓?fù)合水凝膠、丙烯酰氯改性的環(huán)糊精水凝膠、絲素蛋白水凝膠中的一種。

21、本發(fā)明的第三方面提供了一種本發(fā)明第一方面以及第二方面所述的磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架的制備方法，其包括以下步驟：

22、獲得磁性羥基磷灰石顆粒，所述磁性羥基磷灰石顆粒呈中空多孔殼體結(jié)構(gòu)；以及

23、將所述磁性羥基磷灰石顆?？蛇x的進(jìn)行藥物負(fù)載處理以獲得載藥磁性羥基磷灰石顆粒；

24、將所述磁性羥基磷灰石顆?；蛘咚鲚d藥磁性羥基磷灰石顆粒與水凝膠進(jìn)行交聯(lián)，制得所述磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架。

25、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磁性羥基磷灰石顆?；蛘咚鲚d藥磁性羥基磷灰石顆粒與所述水凝膠的質(zhì)量比為(0～100):(0～50)且不為0和100。

26、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磁性羥基磷灰石顆粒的制備包括以下步驟：

27、在攪拌條件下，將鈣鹽溶液加入球狀模板材料溶液中，然后向所得混合溶液中加入碳酸鹽溶液以及磁性材料并保持?jǐn)嚢?，攪拌時(shí)間優(yōu)選為0～168h且不為0，得到模板前驅(qū)體溶液；

28、將所述模板前驅(qū)體溶液進(jìn)行第一離心處理，并將獲得的產(chǎn)物依次進(jìn)行第一洗滌、第一干燥處理，得到磁性碳酸鈣模板；

29、將磷酸鹽溶液加入所述磁性碳酸鈣模板中，并調(diào)節(jié)所得混合溶液的ph至8～14，得到中空磁性羥基磷灰石前驅(qū)體溶液；

30、將所述中空磁性羥基磷灰石前驅(qū)體溶液轉(zhuǎn)移至反應(yīng)釜進(jìn)行水熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度優(yōu)選為30～300℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選為0～168h且不為0，并對(duì)反應(yīng)后溶液進(jìn)行第二離心處理，以及將獲得的產(chǎn)物依次進(jìn)行第二洗滌、第二干燥處理，制得所述磁性羥基磷灰石顆粒。

31、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述鈣鹽溶液為包含鈣離子的溶液，所述鈣鹽溶液的物質(zhì)的量濃度優(yōu)選為0～10mol/l且不為0。

32、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述球狀模板材料包括聚苯乙烯磺酸鈉、純硅球、碳球、二氧化硅球中的一種；所述球狀模板材料的質(zhì)量濃度優(yōu)選為0～1000mg/ml且不為0。

33、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述碳酸鹽溶液以及所述磁性材料的加入速度均為0～1000rpm且不為0。

34、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述碳酸鹽溶液為包含碳酸根離子的溶液，所述碳酸鹽溶液的物質(zhì)的量濃度優(yōu)選為0～10mol/l且不為0。

35、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述磷酸鹽溶液為包含磷酸根或磷酸氫根離子的溶液，所述磷酸鹽溶液的物質(zhì)的量濃度優(yōu)選為0～10mol/l且不為0。

36、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述藥物負(fù)載處理包括：

37、將所述磁性羥基磷灰石顆粒置于藥物溶液中，攪拌一段時(shí)間后進(jìn)行第三離心處理，并將所得產(chǎn)物依次進(jìn)行第三洗滌、第三干燥處理，得到所述載藥磁性羥基磷灰石顆粒。

38、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述交聯(lián)過(guò)程包括：

39、將所述載藥磁性羥基磷灰石顆?；蛘咚龃判粤u基磷灰石顆粒與所述水凝膠混合均勻并消泡后，在藍(lán)光下照射，藍(lán)光波長(zhǎng)優(yōu)選為10～400nm，照射時(shí)間優(yōu)選為0～3600s且不為0，制得所述磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架。

40、在本發(fā)明的實(shí)施例中，所述交聯(lián)過(guò)程中加入光引發(fā)劑。

41、本發(fā)明的第四方面提供了一種本發(fā)明第一方面所述的磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架或者采用本發(fā)明第三方面所述的制備方法制備得到的磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架作為核磁共振造影劑的應(yīng)用。

42、本發(fā)明的第五方面提供了一種本發(fā)明第二方面所述的磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架或者采用本發(fā)明第三方面所述的制備方法制備得到的磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架在治療骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用。

43、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明達(dá)到了以下技術(shù)效果：

44、本發(fā)明中的磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架實(shí)現(xiàn)了“治療-監(jiān)測(cè)”一體化，不僅能夠利用無(wú)創(chuàng)無(wú)輻射的mri實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)對(duì)以骨修復(fù)效果為代表的治療效果進(jìn)行觀(guān)測(cè)，還能從根源上治療骨關(guān)節(jié)炎而非單純的緩解癥狀。

45、在本發(fā)明中，具有磁性的復(fù)合水凝膠支架能夠作為核磁共振造影劑使用，并通過(guò)這種無(wú)創(chuàng)、無(wú)輻射的手段對(duì)治療過(guò)程進(jìn)行全程實(shí)時(shí)的動(dòng)態(tài)評(píng)估。

46、本發(fā)明中的磁性羥基磷灰石基復(fù)合水凝膠支架可以通過(guò)負(fù)載不同的藥物，進(jìn)一步拓展其應(yīng)用范圍，提升治療效果。

47、上述說(shuō)明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段，而可依照說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容予以實(shí)施，并且為了讓本發(fā)明的上述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)能夠更明顯易懂，以下特舉本發(fā)明的具體實(shí)施方式。