背景技術(shù)：

0、發(fā)明背景

1、化療誘導(dǎo)的貧血(cia)是化療劑的骨髓抑制所致的骨髓產(chǎn)生的紅細胞(rbc)減少的結(jié)果，從而降低了血紅蛋白(hb)水平。雖然一些化療藥物，如順鉑和異環(huán)磷酰胺，也可能產(chǎn)生腎毒性，導(dǎo)致內(nèi)源性促紅細胞生成素的產(chǎn)生減少，但是大多數(shù)cia患者具有有活躍的腎臟，可以響應(yīng)化療藥物引起的rbc減少而生成促紅細胞生成素。盡管這些患者是貧血的，但是他們往往表現(xiàn)出已經(jīng)很高的血清促紅細胞生成素循環(huán)水平，這表明僅增加內(nèi)源性促紅細胞生成素的產(chǎn)生通常不足以治療cia。因此，不同于由ckd引起的促紅細胞生成素缺乏性貧血，化療誘導(dǎo)的貧血主要是由骨髓中的紅系祖細胞增殖缺陷所導(dǎo)致的。

2、據(jù)報道，接受骨髓抑制化療的實體瘤患者中cia的患病率為86-98％，在患有晚期疾病的患者和接受多個治療周期的患者中患病率更高(xu?et?al.(2016)clin?epidemiol8:61-71)。cia是一個重大的健康負擔，與發(fā)病率、死亡率和醫(yī)療費用的增加以及生活質(zhì)量的下降相關(guān)(xu?et?al.,supra；busti?et?al.(2018)pharmaceuticals(basel,switzerland)11:94)。目前cia的處置選擇包括促紅細胞生成素刺激劑(esa)、紅細胞(rbc)輸注和鐵補充(escobar?et?al.(2021)clin?transl?oncol?23:931–939)。然而，由于esa與靜脈血栓栓塞和低或慢hb響應(yīng)率相關(guān)，因此建議僅在避免rbc輸注所需的最低劑量下用于癥狀性貧血治療(escobar?et?al.,supra；abdel-razeq?and?hashem(2020)crit?revoncol?hematol?145:102837；samaras?and?bennett(2008)am?j?hematol?oncol?7:327–332)。此外，正在接受細胞毒性化療的患者應(yīng)避免進行鐵補充(escobar?et?al.,同上)。

3、羅沙司他，一種缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(hif-ph)抑制劑，通過增加內(nèi)源性促紅細胞生成素、提高鐵利用率和減少鐵調(diào)素來促進協(xié)調(diào)的紅細胞生成。在慢性腎病(ckd)患者的多個亞群中，已證明羅沙司他的施用在增加紅細胞生成同時將血漿促紅細胞生成素水平維持在正常生理范圍內(nèi)或接近正常生理范圍內(nèi)，包括存在炎癥的情況下，并且不需要補充的靜脈鐵劑。ckd患者中的貧血基本上是由于患病腎臟的內(nèi)源性促紅細胞生成素產(chǎn)生減少所致，即，ckd導(dǎo)致促紅細胞生成素缺乏性貧血。盡管促紅細胞生成素幾乎完全由腎臟產(chǎn)生，羅沙司他令人驚訝地展現(xiàn)出增加內(nèi)源性促紅細胞生成素產(chǎn)生的能力，甚至在晚期腎病患者中也是如此。

4、羅沙司他在中國、歐洲、日本和許多其他國家被批準用于治療接受透析和未接受透析的ckd患者的貧血。在美國進行的一項關(guān)于羅沙司他治療非髓系惡性腫瘤化療患者貧血的非盲2期研究中，羅沙司他被報告在患者中有效，無論腫瘤類型和化療方案如何(glaspy?et?al.(2023)am?j?hematol?98(5):703-711)。然而，該研究沒有將羅沙司他與促紅細胞生成素刺激劑(esa)進行比較，也沒有試圖確定哪些患者會從羅沙司他而不是esa中受益。該研究還受到所涉及受試者的人口統(tǒng)計特征的限制，從而限制了可能得出的針對無代表或代表不足的類別的結(jié)論。

5、因此，需要改進在接受骨髓抑制化療的患者中處置貧血的治療選擇。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本文公開了羅沙司他在制備用于在接受針對非髓系惡性腫瘤的多周期鉑類或非鉑類骨髓抑制化療的受試者中治療化療誘導(dǎo)的貧血的藥物中的用途，其中所述受試者在治療前具有≤100g/l的血紅蛋白水平，并且在化療開始后所述受試者的血液血紅蛋白水平降低至少10g/l。在一些實施方案中，所述受試者在羅沙司他治療前具有≥20％的轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(tsat)和≥100ng/ml的鐵蛋白。在一些實施方案中，所述受試者在羅沙司他治療前具有≤uln(正常上限，upper?limit?of?normal)的c反應(yīng)蛋白(crp)水平。在一些實施方案中，所述受試者在羅沙司他治療前具有≥20％的tsat、≥100ng/ml的鐵蛋白和≤uln的crp。在一些實施方案中，所述受試者在羅沙司他治療前具有≥200u/l的血清促紅細胞生成素(epo)水平。在一些實施方案中，所述受試者在羅沙司他治療前具有≥60ml/min/1.73m2的估算腎小球濾過率(egfr)。在一些實施方案中，所述受試者在羅沙司他治療前具有≥200u/l的epo水平和≥60ml/min/1.73m2的egfr。在一些實施方案中，所述受試者在羅沙司他治療前具有≥200u/l的epo水平、≥60ml/min/1.73m2的egfr、≥20％的tsat、≥100ng/ml的鐵蛋白和≤uln的crp。

2、在一些實施方案中，所述受試者正在接受多周期鉑類骨髓抑制化療。在一些實施方案中，所述受試者正在接受多周期非鉑類骨髓抑制化療。在一些實施方案中，所述非髓系惡性腫瘤選自乳腺癌、肺癌、胃腸癌、婦科癌癥、胰腺癌和頭頸癌。在一些實施方案中，所述受試者在治療開始后接受化療至少8周。

3、在一些實施方案中，所述受試者在治療前為≥18歲。在一些實施方案中，所述受試者在治療前重量≥40kg。在一些實施方案中，所述受試者在治療前具有為0、1或2的東部腫瘤協(xié)作組體能狀態(tài)(ecog?ps)。在一些實施方案中，所述受試者在治療開始時具有≥6個月的預(yù)期壽命。在一些實施方案中，所述受試者年逾18歲、診斷為非髓系惡性腫瘤、體重超過40kg、具有為0、1或2的ecogps；并且在羅沙司他治療前具有≥6個月的預(yù)期壽命。

4、在一些實施方案中，所述藥物被說明為以相對于所述受試者體重的羅沙司他劑量為基礎(chǔ)施予所述患者。在一些實施方案中，所述受試者具有40至<50kg的體重，并且所述羅沙司他劑量為50-150mg，特別是約100mg。在一些實施方案中，所述受試者具有50至60kg的體重，并且所述羅沙司他劑量為70-200mg，特別是約120mg。在一些實施方案中，所述受試者具有>60kg的體重，并且所述羅沙司他劑量為100-250mg，特別是約150mg。在一些實施方案中，所述受試者具有>60至<80kg的體重，并且所述羅沙司他劑量為100-200mg，特別是約150mg。在一些實施方案中，所述受試者具有≥80kg的體重，并且所述羅沙司他劑量為150-250mg，特別是約200mg。在一些實施方案中，所述劑量為每千克所述受試者體重約1至4mg羅沙司他。在一些實施方案中，所述劑量為每千克所述受試者體重約1至3.5mg羅沙司他。在一些實施方案中，所述劑量為每千克所述受試者體重約1.5至3.5mg羅沙司他。在一些實施方案中，所述劑量為每千克所述受試者體重約2.0至3.5mg羅沙司他。在一些實施方案中，所述劑量為每千克所述受試者體重約2.0至2.5mg羅沙司他，特別是約2.15±0.33mg/kg。

5、在一些實施方案中，所述藥物被說明為每周三次施用羅沙司他劑量。在一些實施方案中，所述受試者具有40至<50kg的體重，并且所述羅沙司他以50-150mg、特別是約100mg每周三次施用。在一些實施方案中，所述受試者具有50至60kg的體重，并且所述羅沙司他以70-200mg、特別是約120mg每周三次施用。在一些實施方案中，所述受試者具有>60kg的體重，并且所述羅沙司他以100-250mg、特別是約150mg每周三次施用。在一些實施方案中，所述受試者具有>60至<80kg的體重，并且所述羅沙司他以100-200mg、特別是約150mg每周三次施用。在一些實施方案中，所述受試者具有≥80kg的體重，并且所述羅沙司他以150-250mg、特別是約200mg每周三次施用。

6、在一些實施方案中，所述羅沙司他為結(jié)晶形式a，其特征在于x射線粉末衍射圖譜包括在8.5、12.8、16.2、21.6、22.9和27.4°2θ±0.2°2θ處的峰。在一些實施方案中，所述羅沙司他為具有21μm至29μm的d90、12μm至17μm的d50和6μm至10μm的d10的單峰粒度分布的固體。在一些實施方案中，所述藥物被配制為用于口服施用。在一些實施方案中，所述藥物還包含藥學(xué)上可接受的賦形劑。在一些實施方案中，所述藥物被配制在膠囊中。在一些實施方案中，所述膠囊包含20mg羅沙司他。在一些實施方案中，所述膠囊包含50mg羅沙司他。在一些實施方案中，所述膠囊包含膠囊填充物和膠囊殼，其中所述膠囊填充物包含20mg羅沙司他和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包含乳糖一水合物、微晶纖維素、聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂；并且所述膠囊殼為包含二氧化鈦、氧化鐵黃和明膠的明膠殼。在一些實施方案中，所述膠囊包含膠囊填充物和膠囊殼，其中所述膠囊填充物包含50mg羅沙司他和藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述藥學(xué)上可接受的賦形劑包含乳糖一水合物、微晶纖維素、聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂；并且所述膠囊殼為包含誘惑紅ac、二氧化鈦、氧化鐵黃和明膠的明膠殼。

7、在一些實施方案中，所述藥物旨在相比于所述藥物施用前所述受試者的血紅蛋白水平在施用后增加所述受試者中的所述血液血紅蛋白水平。在一些實施方案中，所述受試者在治療期間達到并維持>100g/l至高達130g/l的血紅蛋白水平。在一些實施方案中，相比于所述藥物施用前所述受試者的血紅蛋白水平，施用所述藥物后所述受試者的所述血液血紅蛋白水平增加≥10g/l，條件是所述血液血紅蛋白水平不超過130g/l。在一些實施方案中，相比于所述藥物施用前所述受試者的血紅蛋白水平，施用所述藥物后所述受試者的所述血液血紅蛋白水平增加≥15g/l，條件是所述血液血紅蛋白水平不超過130g/l。在一些實施方案中，相比于所述藥物施用前所述受試者的血紅蛋白水平，施用所述藥物后所述受試者的所述血液血紅蛋白水平增加≥20g/l，條件是所述血液血紅蛋白水平不超過130g/l。在一些實施方案中，所述受試者在治療前具有≤100g/l的血液血紅蛋白水平，并且所述受試者在治療后實現(xiàn)≥100g/l至高達130g/l的血紅蛋白水平。

8、在具體的實施方案中，所述藥物被說明為用于在接受針對非髓系惡性腫瘤的多周期鉑類或非鉑類骨髓抑制化療的受試者中治療貧血，其中所述受試者在治療前具有≤100g/l的血液血紅蛋白水平，并且包括每周三次口服施予所述受試者100mg至150mg羅沙司他，其中所述受試者在治療期間實現(xiàn)≥110g/l至130g/l的血紅蛋白水平。在一些實施方案中，所述藥物被配制在膠囊中，其中所述膠囊包含膠囊填充物和膠囊殼；其中所述膠囊填充物包含20mg羅沙司他、101.84mg乳糖一水合物310、9.36mg微晶纖維素ph101、6.48mg聚維酮k30、5.76mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和0.56mg硬脂酸鎂；并且所述膠囊殼為包含二氧化鈦、氧化鐵黃和明膠的明膠殼，其中所述二氧化鈦以重量計占所述膠囊殼的1％且所述氧化鐵黃以重量計占所述膠囊殼的2％。在一些實施方案中，所述藥物被配制在膠囊中，其中所述膠囊包含膠囊填充物和膠囊殼；其中所述膠囊填充物包含50mg羅沙司他、254.6mg乳糖一水合物(310)、23.4mg微晶纖維素ph101、16.20mg聚維酮k30、14.40mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和1.4mg硬脂酸鎂；并且所述膠囊殼為包含誘惑紅ac、二氧化鈦、氧化鐵黃和明膠的明膠殼，其中所述誘惑紅ac以重量計占所述膠囊殼的1％、所述二氧化鈦以重量計占所述膠囊殼的1％且所述氧化鐵黃以重量計占所述膠囊殼的1％。在一些實施方案中，所述羅沙司他為結(jié)晶形式a，其特征在于x射線粉末衍射圖譜包括在8.5、12.8、16.2、21.6、22.9和27.4°2θ±0.2°2θ處的峰。在一些實施方案中，所述羅沙司他具有21μm至29μm的d90、12μm至17μm的d50和6μm至10μm的d10的單峰粒度分布。

9、在具體的實施方案中，所述藥物被說明為用于在接受針對非髓系惡性腫瘤的多周期鉑類或非鉑類骨髓抑制化療的受試者中治療貧血，其中所述受試者在治療前具有≤100g/l的血液血紅蛋白水平，并且包括每周三次口服施予所述受試者50mg至400mg羅沙司他，其中，相比于所述羅沙司他施用前所述受試者的血紅蛋白水平，所述受試者中的所述血液血紅蛋白水平在所述羅沙司他的施用后增加，條件是所述血液血紅蛋白水平不超過130g/l；條件是間隔至少2天且間隔不超過4天施用所述羅沙司他；并且在如果所述受試者正在接受紫杉醇作為所述骨髓抑制化療的一部分，條件是羅沙司他劑量在所述受試者接受所述紫杉醇之前或之后保持24小時。在多個實施方案中，所述藥物被說明為提供如本文所公開的基于所述受試者的重量施予所述受試者的羅沙司他的量。

10、在具體的實施方案中，所述藥物被說明為用于在接受針對非髓系惡性腫瘤的多周期鉑類或非鉑類骨髓抑制化療的受試者中治療貧血，其中所述受試者在治療前具有<100g/l的血液血紅蛋白水平，并且包括每周三次口服施予所述受試者每千克所述受試者體重2.0至3.5mg羅沙司他，其中，相比于所述羅沙司他施用前所述受試者的血紅蛋白水平，所述受試者中的所述血液血紅蛋白水平在所述羅沙司他的施用后增加，條件是所述血液血紅蛋白水平不超過130g/l；條件是間隔至少2天且間隔不超過4天施用所述羅沙司他；條件是所述劑量不超過400mg；并且在如果所述受試者正在接受紫杉醇作為所述骨髓抑制化療的一部分，條件是羅沙司他劑量在所述受試者接受所述紫杉醇之前或之后保持24小時。

11、在具體的實施方案中，所述藥物還被說明為任選地增加或減少所述羅沙司他劑量直至所述受試者實現(xiàn)并維持100至120g/l的血液血紅蛋白水平，條件是所述劑量不超過400mg。在一些實施方案中，所述增加或減少所述羅沙司他劑量導(dǎo)致為50mg、70mg、100mg、120mg、150mg、200mg、250mg、300mg或400mg的劑量。