国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      一種α-細(xì)辛腦或α-細(xì)辛腦組合物在制備治療和/或預(yù)防黃斑變性藥物中的應(yīng)用

      文檔序號(hào):39621678發(fā)布日期:2024-10-11 13:41閱讀:25來(lái)源:國(guó)知局
      一種α-細(xì)辛腦或α-細(xì)辛腦組合物在制備治療和/或預(yù)防黃斑變性藥物中的應(yīng)用

      本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥,尤其涉及一種α-細(xì)辛腦或α-細(xì)辛腦組合物在制備治療和/或預(yù)防黃斑變性藥物中的應(yīng)用。


      背景技術(shù):

      1、年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)是一類與年齡密切相關(guān)的黃斑區(qū)視網(wǎng)膜及脈絡(luò)膜退行性改變的眼底疾病,是導(dǎo)致全球老年人不可逆性盲最主要的原因之一。早期與進(jìn)展期主要表現(xiàn)為黃斑區(qū)玻璃疣(drusen)、視網(wǎng)膜色素上皮(rpe)異常以及bruch膜增厚,晚期則出現(xiàn)rpe局灶性退行性病變和光感受器丟失,又稱“地圖樣萎縮(ga)”,甚至發(fā)展為脈絡(luò)膜新生血管,最終引起中心視力的丟失。干性amd的發(fā)病受多種因素的影響,目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制包括遺傳因素、rpe細(xì)胞衰老與線粒體dna損傷、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與自噬、免疫炎癥反應(yīng)等。由于干性amd發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、患者人數(shù)多、有效治療藥物少,故研制針對(duì)干性amd的治療藥物具有重要的臨床價(jià)值與社會(huì)意義。

      2、目前用于防治干性amd的技術(shù)方案有如下幾種:

      3、補(bǔ)體抑制劑:補(bǔ)體系統(tǒng)參與了干性amd的發(fā)病機(jī)制,補(bǔ)體系統(tǒng)的異常激活是干性amd的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)干性amd患者的rpe中補(bǔ)體抑制因子的基因和蛋白表達(dá)顯著降低而激活因子水平顯著增加。因此,通過(guò)抑制各種補(bǔ)體蛋白(例如補(bǔ)體蛋白c5、c3、補(bǔ)體蛋白d等)減少炎癥小體的活化和膜攻擊復(fù)合物(membrane?attack?complex,mac)的形成從而減少rpe細(xì)胞死亡,延緩amd的病程進(jìn)展。已有的臨床試驗(yàn)期的藥物包括eculizmab、tedisolumab、avacincaptadpegol、lampalizumab等。2023年2月17日,fda批準(zhǔn)了apellis制藥公司的補(bǔ)體c3環(huán)肽抑制劑syfovertm(pegcetacoplan?injection)用于治療干性amd,這也是fda批準(zhǔn)的首款治療地圖樣萎縮(晚期干性amd的癥狀)的藥物。此后,fda于2023年8月4日,批準(zhǔn)安斯泰來(lái)(asterllas)子公司iveric?bio申請(qǐng)的izervaytm(avacincaptad?pegol玻璃體注射液,以下簡(jiǎn)稱“acp”)用于治療由年齡相關(guān)性黃斑變性(amd引起的地圖樣萎縮(ga)。acp是一種peg化的抗-c5寡核苷酸藥物,能抑制c5裂解成c5a和c5b。補(bǔ)體c5蛋白的過(guò)度活躍,被懷疑在與年齡相關(guān)性黃斑變性(amd)繼發(fā)的地圖樣萎縮(ga)相關(guān)的疤痕和視力喪失的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。通過(guò)靶向補(bǔ)體c5,acp有可能降低補(bǔ)體系統(tǒng)的活性,進(jìn)而可能減緩ga的進(jìn)展。

      4、神經(jīng)保護(hù)劑:神經(jīng)保護(hù)劑在臨床前研究中取得了有效的結(jié)果,其可能通過(guò)減少細(xì)胞凋亡而阻止ga的發(fā)展。這些藥物包括抗凋亡藥物如?;切苋パ跄懰?tudca),多巴胺相關(guān)療法和生長(zhǎng)因子如睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(cntf)等。已有的臨床實(shí)驗(yàn)藥物有酒石酸溴莫尼定,其是一種α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑,同時(shí)具有神經(jīng)保護(hù)作用。有證據(jù)表明,其能夠減緩干性amd患者的ga面積增加。

      5、視覺周期調(diào)節(jié)劑:視覺周期調(diào)節(jié)劑是靶向光轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中酶的藥物。光感受器具有很高的代謝需求,導(dǎo)致代謝廢物和炎癥產(chǎn)物增加,這些副產(chǎn)物的積累可能導(dǎo)致炎癥增加,這與ga的發(fā)展有關(guān)。調(diào)節(jié)視覺周期的藥物有助于減輕炎癥和ga。已有的臨床試驗(yàn)藥物有芬維a胺、alk-001,目前尚無(wú)確切結(jié)果。

      6、抗炎劑:四環(huán)素類藥物是一類廣譜抗生素,也具有抗炎特性,已被證明可以減少活性氧,從而減少細(xì)胞損傷。抑制半胱天冬酶活化,這有助于防止細(xì)胞死亡,防止補(bǔ)體活化,抑制分解rpe和bruch膜之間屏障的基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix?metalloproteinase,mmp),并通過(guò)它們對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞和t細(xì)胞活化的影響抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生,從而緩解干性amd的癥狀。目前的臨床試驗(yàn)藥物有doxycyline、fhtr2163,但結(jié)果尚未發(fā)布。

      7、抗氧化劑:rpe細(xì)胞及感光細(xì)胞需要高氧及其他養(yǎng)分發(fā)揮新陳代謝、吞噬等生理功能,故會(huì)產(chǎn)生大量活性氧簇(reactive?oxygen?species,ros)。rpe細(xì)胞屬于終末分裂的細(xì)胞,損傷后不能再生,rpe細(xì)胞密度降低則會(huì)導(dǎo)致其新陳代謝及吞噬感光細(xì)胞外節(jié)功能障礙,從而引起ros的積累,造成氧化損傷,視網(wǎng)膜成為眼部氧化應(yīng)激反應(yīng)最嚴(yán)重的部位??寡趸委煶S梦镔|(zhì)包括色素、維生素、抗氧化酶類,具體有類胡蘿卜素、黃斑色素、維生素c、維生素e、超氧化物歧化酶、過(guò)氧化氫酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶等。

      8、基因療法:干性amd的基因治療側(cè)重于抗血管生成蛋白和抗補(bǔ)體蛋白的持續(xù)表達(dá)。目前開展臨床試驗(yàn)的基因治療途徑有aavcagscd59玻璃體內(nèi)注射可遞送可溶性cd59(scd59)基因至視網(wǎng)膜細(xì)胞,阻止視網(wǎng)膜上的mac形成;gt005是一種基于aav的一次性基因療法,通過(guò)在視網(wǎng)膜下遞送cfi蛋白來(lái)恢復(fù)過(guò)度活躍的補(bǔ)體系統(tǒng)的平衡;視網(wǎng)膜下注射aav介導(dǎo)的cfh已被證明可以減輕補(bǔ)體c3誘導(dǎo)的小鼠模型中類似amd的病理特征。除chf外,另外兩種尚未發(fā)表結(jié)果。

      9、細(xì)胞療法:將干細(xì)胞衍生的rpe細(xì)胞移植到視網(wǎng)膜下。結(jié)果顯示,細(xì)胞不僅能存活和改善視覺功能,還能長(zhǎng)期保護(hù)視錐和視桿細(xì)胞。研究表明,人類多能干細(xì)胞、人類胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞等均能分化成rpe細(xì)胞、光感受器細(xì)胞或神經(jīng)節(jié)細(xì)胞,部分項(xiàng)目已經(jīng)進(jìn)入早期臨床試驗(yàn)階段。骨髓源性干細(xì)胞(bmscs)已用于治療干性amd的臨床試驗(yàn),并取得了有效的結(jié)果。

      10、盡管干性amd的癥狀相對(duì)簡(jiǎn)單,但是發(fā)展至晚期則會(huì)導(dǎo)致全部視力喪失,對(duì)患者的工作和生活產(chǎn)生巨大的影響?,F(xiàn)有的藥物雖有助于延緩視力喪失,但無(wú)法改善視力。此外,已上市的藥物多用于治療濕性amd。對(duì)于干性amd治療,僅有前述補(bǔ)體c3環(huán)肽抑制劑syfovertm與補(bǔ)體c5抑制劑izervaytm。但二者由于給藥方式均為玻璃體內(nèi)注射,容易導(dǎo)致眼內(nèi)高壓、眼內(nèi)炎癥和視網(wǎng)膜脫落等不良反應(yīng)。因此,開發(fā)新的有效、安全的治療和/或預(yù)防干性amd的藥物具有重要的臨床價(jià)值與社會(huì)意義。


      技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

      1、本發(fā)明的目的在于提供一種α-細(xì)辛腦制劑在制備治療和/或預(yù)防黃斑變性藥物中的應(yīng)用,為治療和/或預(yù)防干性年齡相關(guān)性黃斑變性提供更優(yōu)的藥物選擇。

      2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的,本發(fā)明提供以下技術(shù)方案:

      3、一種α-細(xì)辛腦或α-細(xì)辛腦組合物在制備治療和/或預(yù)防黃斑變性藥物中的應(yīng)用。

      4、優(yōu)選的,所述α-細(xì)辛腦組合物中α-細(xì)辛腦是唯一有效成分。

      5、優(yōu)選的,所述黃斑變性為干性黃斑變性。

      6、優(yōu)選的,所述黃斑變性包括由黃斑變性引起的視覺功能障礙。

      7、優(yōu)選的,所述α-細(xì)辛腦組合物包括如下成分:α-細(xì)辛腦、注射用大豆油、注射用蛋黃卵磷脂、注射用甘油、氫氧化鈉和注射用水。

      8、優(yōu)選的,所述α-細(xì)辛腦組合物為α-細(xì)辛腦滴眼液、α-細(xì)辛腦口服液或α-細(xì)辛腦注射液。

      9、優(yōu)選的,所述α-細(xì)辛腦或α-細(xì)辛腦組合物的給藥途徑包括眼部、口服或注射給藥。

      10、優(yōu)選的所述α-細(xì)辛腦滴眼液以注射用水為溶劑,每1升注射用水中含有如下質(zhì)量的各組分:α-細(xì)辛腦0.5~5g、注射用大豆油40~100g、注射用蛋黃卵磷脂10~15g、注射用甘油20~25g、氫氧化鈉0.01~0.05g。

      11、優(yōu)選的,所述α-細(xì)辛腦注射液或口服液以注射用水或制藥用水為溶劑,每50升注射用水中含有如下質(zhì)量的各組分:細(xì)辛腦0.2~1.5kg、注射用大豆油或藥用大豆油4.0~15.0kg、注射用蛋黃卵磷脂或蛋黃卵磷脂0.5~1.0kg、注射用甘油或藥用甘油1.0~1.5kg、氫氧化鈉0.001~0.005kg。

      12、本發(fā)明提供的α-細(xì)辛腦組合物能夠有效緩解由碘酸鈉單次尾靜脈注射造成的視網(wǎng)膜損傷,改善視網(wǎng)膜細(xì)胞的氧化損傷,升高erg波形振幅,增加視網(wǎng)膜厚度,改善視網(wǎng)膜onl層細(xì)胞排列,增加視網(wǎng)膜中rhodopsin、rpe?65、zo-1的表達(dá),減少視網(wǎng)膜凋亡細(xì)胞數(shù)量,下調(diào)視網(wǎng)膜內(nèi)炎癥相關(guān)蛋白p2x7、nlrp3、caspase-1的表達(dá)。同時(shí)α-細(xì)辛腦能夠有效增強(qiáng)碘酸鈉損傷后的arpe-19細(xì)胞的活力,減少arpe-19細(xì)胞凋亡;其對(duì)損傷的視網(wǎng)膜具有顯著的保護(hù)作用。

      13、本發(fā)明提供的組合物,是由上述治療有效量的化合物加上藥學(xué)上可接受的輔料制備而成的制劑。所述制劑可被制成滴眼劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、注射劑、凝膠劑、片劑、膠囊劑、霧化劑、經(jīng)皮給藥制劑、眼膏劑等劑型,其中所述劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備,使用時(shí)經(jīng)眼部、注射、口服、肺部吸入、透皮或玻璃體內(nèi)注射給藥,只要使上述治療有效量的化合物在血中或作用部位達(dá)到有效藥物作用濃度即可。

      當(dāng)前第1頁(yè)1 2 
      網(wǎng)友詢問(wèn)留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評(píng)論。精彩留言會(huì)獲得點(diǎn)贊!
      1