本發(fā)明涉及醫(yī)藥，特別涉及三種抗腫瘤的靶向聯(lián)用藥物組合及其應用。

背景技術：

1、奧希替尼（azd-9291）是一種高效選擇性egfr突變體抑制劑，也是治療肺癌的一種靶向治療藥物，其主要作用是通過抑制腫瘤細胞中的特定酪氨酸激酶來抑制腫瘤細胞的生長和繁殖。現(xiàn)有技術中，奧希替尼是針對非小細胞肺癌(nsclc)合并有egfr突變的這類病人，常規(guī)選擇的三代egfr-tki類的藥物。目前egfr-tki類的藥物，已經廣泛應用于一線和二線，通常在發(fā)現(xiàn)一代藥物產生耐藥之后、出現(xiàn)t790m突變時，再用奧希替尼進行聯(lián)合治療。但是臨床發(fā)現(xiàn)，使用奧希替尼到一定的時間后也會產生耐藥問題，現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)顯示奧希替尼的耐藥時間一般是一年半左右。奧希替尼的耐藥問題是一個復雜且正在研究的領域，現(xiàn)有研究得到的奧希替尼的耐藥機制主要包括egfr依賴型（如egfr?c797s突變）和egfr非依賴型如旁路活化或組織類型轉化等。然而，目前已知的耐藥機制只是“冰山一角”，近50%患者的耐藥機制仍然未知，且對耐藥后的治療反應不佳。

2、egfr激酶激活突變存在于?10~15%的白種人和50%的東亞非小細胞肺癌患者中，這些激活突變導致組成性配體非依賴性受體激活并促進細胞存活和增殖。針對egfr耐藥的tkis靶向藥徹底改寫了?egfr?突變型?nsclc?患者的診療格局，但大多數(shù)使用tkis患者會在治療不久后產生耐藥。為了解決奧希替尼的耐藥問題，新一代療法正在研究中。例如，第四代egfr?tki如bbt-176和blu-945等，這些新藥物對包括t790m和c797s在內的egfr突變具有增強的活性，但是還需要進一步研究其作用機制和療效。

3、現(xiàn)有技術中的抗腫瘤靶向聯(lián)合使用的藥物種類繁多，具體藥物的選擇取決于腫瘤類型、基因突變情況、患者的身體狀況等多個因素。例如，貝伐珠單抗可與其他化療藥物聯(lián)合使用，以增強對結直腸癌或非小細胞肺癌的治療效果。同時，單抗類藥物如曲妥珠單抗也可以與其他藥物聯(lián)合，提高對乳腺癌和胃癌的治療效果。但是，目前兩種抗腫瘤靶向藥物的聯(lián)合使用，無法解決靶向藥物奧希替尼的耐藥性問題。

4、現(xiàn)有技術中的bemcentinib（比美替尼）是一種具有口服活性和高度選擇性的axl抑制劑，但是，僅僅單一使用bemcentinib時，其針對第三代egfr-tki奧希替尼耐藥的抑制效果不穩(wěn)定，而且成本較高。因此，如何解決第三代egfr-tki奧希替尼耐藥，是目前治療非小細胞肺癌(nsclc)等腫瘤類疾病的過程中，制約療效所面臨的嚴峻問題。

5、現(xiàn)有技術中，表觀遺傳指dna、rna、組蛋白等遺傳物質修飾的改變，這些修飾的變化不涉及堿基的變化，有別于經典遺傳學的范疇，因此稱之為表觀遺傳。表觀遺傳的修飾調控涉及許多細胞過程，包括凋亡，細胞周期，細胞生長和分化，并且與癌癥的發(fā)生和發(fā)展密切相關。

6、超級增強子（super?enhancers,?ses）是一種新型的基因調控元件，由一系列普通增強子簇串聯(lián)而成，位于基因組的非編碼區(qū)域。超級增強子具有典型的表觀遺傳學特征，包括高水平的組蛋白修飾（如h3k27ac）、大量的轉錄因子和輔因子（如brd4、中介體復合物等）的募集，以及染色質開放狀態(tài)和3d染色質縮合物形成的特征。相比于普通增強子，超級增強子跨度范圍更大，可達8~20?kb，甚至偶爾會重建dna序列長度超過100?kb的表觀基因組景觀。這些大型表觀基因組景觀表現(xiàn)出優(yōu)越的基因表達結構，決定了超級增強子具有強大的基因調控功能。ses在多種生物過程中發(fā)揮著重要的作用，例如胚胎發(fā)育、細胞分化和腫瘤發(fā)生等。它們可以驅動特定的基因表達，控制細胞命運和特征，并影響轉錄。因此，超級增強子已經成為腫瘤領域的熱點研究方向之一，但是，目前尚未見到將其應用于耐藥性的報道。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于，針對現(xiàn)有技術的無法較好的解決第三代egfr-tki奧希替尼耐藥問題的不足，提供三種抗腫瘤的靶向聯(lián)用藥物組合及其應用，均靶向作用于axl靶點，聯(lián)合靶向抑制超級增強子激活axl靶點，能夠較好的解決奧希替尼耐藥，從而解決上述技術問題。

2、本發(fā)明為達到上述目的，所采用的技術方案是：

3、一種抗腫瘤的靶向聯(lián)用藥物組合，其特征在于，其是聯(lián)合使用的超級增強子抑制劑jq1與奧希替尼，使用比例為：超級增強子抑制劑jq1：奧希替尼=0.1~10：1；二者聯(lián)合同時使用，使用劑量為jq1?10μm聯(lián)合奧希替尼1μm，通過調控myc癌基因的轉錄、同時靶向抑制超級增強子激活axl靶點，以對抗奧希替尼的耐藥。

4、所述超級增強子抑制劑jq1與奧希替尼聯(lián)合使用在制備治療抗腫瘤靶向藥物中的用途。

5、另一種抗腫瘤的靶向聯(lián)用藥物組合，其特征在于，其是聯(lián)合使用的超級增強子抑制劑thz1與奧希替尼，先使用超級增強子抑制劑thz1、再使用與奧希替尼，二者的使用比例為：超級增強子抑制劑jq1或thz1：奧希替尼=0.1~10：1，同時靶向抑制超級增強子激活axl靶點，以對抗奧希替尼的耐藥。

6、所述超級增強子抑制劑thz1與奧希替尼聯(lián)合使用在制備治療抗腫瘤靶向藥物中的用途。

7、另一種抗腫瘤的靶向聯(lián)用藥物組合，其特征在于，其是聯(lián)合使用的axl抑制劑比美替尼bemcentinib與奧希替尼，先使用axl抑制劑比美替尼bemcentinib、再使用與奧希替尼，二者的用量比例為：比美替尼bemcentinib：奧希替尼=（0.1~10）μmol/l：1μmol/l；其中的axl抑制劑比美替尼bemcentinib抑制耐藥的h1975細胞增殖，將比美替尼bemcentinib作為逆轉nsclc細胞奧希替尼耐藥的作用靶點，二者聯(lián)用后，聯(lián)合抑制axl靶點，顯著增強抑制耐藥的h1975細胞侵襲，并聯(lián)合抑制egfr?l858r/t790突變或egfr?19del的非小細胞肺癌細胞增殖，對抗奧希替尼的耐藥。

8、所述axl抑制劑比美替尼bemcentinib與奧希替尼聯(lián)合使用在制備治療抗腫瘤靶向藥物中的用途。

9、與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供三種抗腫瘤的靶向聯(lián)用藥物組合及其應用，其有益效果至少包括：

10、1、本發(fā)明通過三種藥物組合形成小分子axl聯(lián)合抑制劑，結合其聯(lián)用方法、比例，使其均能靶向抑制超級增強子激活axl靶點，以對抗奧希替尼的耐藥。本發(fā)明針對奧希替尼耐藥的關鍵機制之一的axl靶點，并且超級增強子激活該axl靶點，從而使聯(lián)合使用的axl抑制劑、超級增強子抑制劑jq1或超級增強子抑制劑thz1能夠聯(lián)合靶向作用于axl靶點，對抗奧希替尼的耐藥，可以取得較好的抗腫瘤治療效果。

11、2、本發(fā)明通過對聯(lián)合抑制劑作用機制、成分、配比及聯(lián)用方法的同步改進，使該聯(lián)合抑制劑中的axl抑制劑比美替尼bemcentinib能抑制耐藥的h1975細胞增殖顯著，將比美替尼bemcentinib作為逆轉nsclc細胞第三代egfr-tki奧希替尼耐藥的作用靶點，二者聯(lián)用后，顯著增強抑制耐藥的h1975細胞侵襲，抑制腫瘤患者的第三代egfr-tki耐藥；使療效顯著提升，縮短患者治療周期短，降低綜合治療成本。

12、3、本發(fā)明采用的axl（又名?ark，ufo和tyro-7）屬于tam家族受體酪氨酸激酶的成員，是一種跨膜蛋白。編碼axl的基因位于19號染色體q13.2，?axl蛋白組成包括細胞外、跨膜和細胞內結構域，其中細胞外結構由兩個免疫球蛋白（ig）樣重復序列和兩個類似于神經細胞粘附分子（fn）的ⅲ型纖連蛋白樣重復序列組成，胞內結構為酪氨酸激酶樣結構。

13、4、本發(fā)明提供的三種靶向聯(lián)用藥物組合的應用，能夠將axl作為促進nsclc奧希替尼耐藥細胞侵襲性的作用靶點，聯(lián)合axl抑制劑能顯著增強抑制耐藥的h1975細胞增殖，二者相互協(xié)同，能夠較好的克服耐藥性，縮短治療周期，提高治療效果。

14、上述是發(fā)明技術方案的概述，以下結合附圖具體實施方式，對本發(fā)明做進一步說明。