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      用于多模態(tài)成像及協(xié)同治療的納米探針的制備方法及應(yīng)用

      文檔序號:39812341發(fā)布日期:2024-11-01 18:42閱讀:16來源:國知局
      用于多模態(tài)成像及協(xié)同治療的納米探針的制備方法及應(yīng)用

      本發(fā)明涉及納米生物探針,尤其涉及一種用于多模態(tài)成像及協(xié)同治療的納米探針的制備方法及應(yīng)用。


      背景技術(shù):

      1、最新研究表明,近年來因腫瘤相關(guān)死亡人數(shù)上漲20%。胰腺癌作為“癌中之王”,存活率僅有12%,大多數(shù)確診時已伴隨不可手術(shù)或轉(zhuǎn)移性疾病。惡性腫瘤組織含氧量少且組織致密,是對常規(guī)放療和化療產(chǎn)生抵抗的主要原因。因此,改善腫瘤組織的乏氧程度可明顯提高腫瘤治療預(yù)后?;钚匝踝鳛橛醒鹾粑漠a(chǎn)物,已被證明可通過多種途徑對惡性腫瘤有明顯的殺傷作用。但活性氧的產(chǎn)生伴隨腫瘤組織的含氧量進一步降低,對于藥物的抵抗作用更為明顯。因此,開發(fā)一種能夠產(chǎn)生大量活性氧并且能夠緩解乏氧的探針是十分有必要的。

      2、將放射性核素濃聚到腫瘤部位作為內(nèi)照射治療是治療惡性腫瘤十分有效的手段。這種治療方式可以利用高能射線的能量積聚和射線的近距離作用高效殺傷腫瘤細胞。131i作為內(nèi)放射治療中的“明星核素”,具有優(yōu)異的半衰期(7.6d),并且其釋放的大量β射線與x射線相比具有更優(yōu)異的線性能量傳遞,β射線不僅通過破壞腫瘤細胞dna雙鏈,還可輻射周圍水分子生成ros(活性氧),從而破壞腫瘤細胞造成損傷。同時,131i釋放的γ射線已被廣泛用于功能成像spect(單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù))。但核素治療還需要考慮生物分布不均、輻射盲區(qū)等問題。此外,乏氧腫瘤的抗輻射能力以及腫瘤細胞的自我dna修復進一步限制了核素治療的療效。依托納米材料載藥,將放射性核素靶向到腫瘤部位可明顯改善核素治療的不足。

      3、聚乳酸-羥基乙酸共聚物(plga)是可降解的高分子有機化合物,作為藥物載體具有良好的生物相容性,被廣泛用于生物醫(yī)學技術(shù)領(lǐng)域。聲動力治療(sdt)是通過超聲波激活聲敏劑產(chǎn)生ros來損傷腫瘤細胞。常見的聲敏劑有卟啉類、酞菁類和卟吩類等。錳卟啉(mnttp)不僅可以作為聲敏劑,卟啉環(huán)中的mn2+對核磁共振(mri)t1敏感,利用mn2+可在不同時間通過mri(磁共振成像)觀察納米探針在腫瘤部位的積聚效果。sdt治療效果很大程度上受聲敏劑所處部位、濃度及持續(xù)時間的影響。將藥物載入plga可在被動靶向的作用下進入腫瘤組織內(nèi),在腫瘤部位釋放131i和mnttp,超聲激活后產(chǎn)生大量ros。同時,在plga上負載的生物還原性藥物替拉扎明(tpz),在核素治療和sdt誘導的加劇乏氧狀態(tài)下被大量激活,以促進生物還原性化療。

      4、因此,開發(fā)一種131i標記的納米探針協(xié)同聲動力及化療,以對惡性腫瘤的治療提供新的治療方式是十分有臨床價值的。


      技術(shù)實現(xiàn)思路

      1、為解決上述技術(shù)問題,本發(fā)明提供一種用于多模態(tài)成像及協(xié)同治療的納米探針的制備方法及應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下:

      2、第一方面,提供了一種用于多模態(tài)成像及協(xié)同治療的納米探針的制備方法,其包括:通過乳液-溶劑蒸發(fā)法將聲敏劑mnttp和乏氧激活藥物tpz負載到plga上,并在pva的作用下改性為水相,使用鹽酸多巴胺增加生物相容性,得到納米探針tmp@d,然后將放射性核素131i標記在tmp@d上,得到負載放射性核素的納米探針131i-tmp@d。

      3、可選地,所述tmp@d的合成步驟如下:

      4、s1,將plga、mnttp、tpz共溶于二氯甲烷,超聲震蕩后逐滴加入pva進行避光攪拌,形成水包油結(jié)構(gòu);

      5、s2,用tris堿調(diào)節(jié)s1所得溶液;

      6、s3,將鹽酸多巴胺加入s2所得溶液中,超聲震蕩后繼續(xù)攪拌;

      7、s4,將s3所得溶液通過脂質(zhì)體擠出器過濾,之后反復超濾截留10kd分子量納米探針,經(jīng)過冷凍干燥后得到tmp@d。

      8、可選地,

      9、所述s1中:分別稱取20mg?plga、2mg?tpz、1mg?mnttp,加入1ml二氯甲烷中,超聲震蕩10min后,逐滴加入分子量為20000-40000的pva50mg溶于5ml純水形成的溶液中,避光攪拌12h,反應(yīng)體系由水油分離結(jié)構(gòu)變?yōu)辄S色清澈水包油結(jié)構(gòu);

      10、所述s2中:使用tris堿調(diào)節(jié)s1所得溶液的ph為8.5;

      11、所述s3中:稱取8mg鹽酸多巴胺粉末加入s2所得溶液中,反應(yīng)體系經(jīng)過5min的超聲震蕩后,轉(zhuǎn)移至磁力攪拌器室溫避光下持續(xù)攪拌12h,溶液變?yōu)楹谏珶o沉淀水溶液;

      12、所述s4中,將s3所得溶液通過脂質(zhì)體擠出器和0.4μm過濾膜過濾,再使用10kd超濾管進行以轉(zhuǎn)速為5000rpm、離心時間為10min的超濾離心,使用純水反復過濾洗滌,直至濾出液澄清后,將截留的最終溶液在冷凍干燥機中進行48h的冷凍干燥,得到tmp@d,置于4℃冰箱保存。

      13、可選地,用于多模態(tài)成像及協(xié)同治療的納米探針的制備方法還包括:測試tmp@d釋放單線態(tài)氧的效果,具體測試方法為:以不同濃度tmp@d同一超聲功率和相同濃度tmp@d不同超聲次數(shù)作為實驗組;以1.5w·cm-2超聲作為探針激發(fā)源,純水作為對照組,tmp@d濃度分別為50、100、200、400μg·ml-1作為其一實驗組;1.5w·cm-2超聲作為探針激發(fā)源,超聲0次作為對照組,超聲次數(shù)分別以1、2、3、4、5、6為其二實驗組,間隔1min;以sosg作為單線態(tài)氧檢測試劑。

      14、可選地,所述將放射性核素131i標記在tmp@d上,包括:

      15、將放射性核素131i通過氯胺-t法標記在tmp@d上。

      16、可選地,所述將放射性核素131i通過氯胺-t法標記在tmp@d上,包括:

      17、將3mg?tmp@d、2mci?na?131i和400μl氯胺t水溶液依次投入25ml反應(yīng)燒瓶中在室溫下避光混合攪拌后,將所得溶液使用10kd超濾管以轉(zhuǎn)速為5000rpm、離心時間為10min的反復超濾離心、洗滌,直至濾出液無活性。

      18、可選地,所述tmp@d的濃度為3mg·ml-1,氯胺t水溶液濃度為10mg·ml-1,攪拌時間為15min。

      19、可選地,用于多模態(tài)成像及協(xié)同治療的納米探針的制備方法還包括:檢測131i-tmp@d的核素穩(wěn)定效率,具體檢測方法為:將相同活度的131i-tmp@d分別置于2mlpbs和2ml含有10%胎牛血清的1640培養(yǎng)基中;在不同時間點測定131i-tmp@d超濾前后的放射性活度,離心前記錄為cpm0,離心后截留探針的活度記錄為cpm1;核素穩(wěn)定效率的計算公式為:核素穩(wěn)定效率=cpm1/cpm0*100%。

      20、可選地,用于多模態(tài)成像及協(xié)同治療的納米探針的制備方法還包括:對131i-tmp@d進行毒性檢測以及對胰腺癌細胞進行協(xié)同治療檢測;131i-tmp@d毒性的具體檢測方法為:以不同濃度131i-tmp@d作為實驗組,與bxpc3細胞孵育4小時后使用cck-8檢測細胞存活率;對胰腺癌細胞進行協(xié)同治療的具體檢測方法為:以131i、tmp@d、131i-tmp@d、tmp@d+us和131i-tmp@d+us作為實驗組,對照組加入等量培養(yǎng)基,孵育4h后進行功率為1.5w·cm-2、間隔15s、時間為3min的us輻照,之后使用cck-8檢測細胞存活率。

      21、第二方面,提供了一種用于多模態(tài)成像及協(xié)同治療的納米探針的應(yīng)用,具體為上述的131i-tmp@d在胰腺癌mri成像和spect成像上的應(yīng)用。

      22、上述所有可選技術(shù)方案均可任意組合,本發(fā)明不對一一組合后的結(jié)構(gòu)進行詳細說明。

      23、借由上述方案,本發(fā)明的有益效果如下:

      24、通過乳液-溶劑蒸發(fā)法將聲敏劑mnttp和乏氧激活藥物tpz負載到plga上,并在pva的作用下改性為水相,使用鹽酸多巴胺增加生物相容性,得到納米探針tmp@d,然后將放射性核素131i標記在tmp@d上,得到負載放射性核素的納米探針131i-tmp@d。由于腫瘤組織微環(huán)境為弱酸性,多巴胺會在酸性條件下裂解釋放出內(nèi)核中的mnttp和tpz,在超聲刺激下mnttp釋放ros,消耗掉更多氧氣,使腫瘤組織更加乏氧,與131i輻射分解水分子產(chǎn)生ros共同作用進一步降低腫瘤組織的氧含量,激活更多的tpz轉(zhuǎn)變?yōu)槎拘詔pz,產(chǎn)生更多的ros作用于腫瘤組織;此外,131i-tmp@d在衰變過程中產(chǎn)生的γ射線可用于spect成像;同時,mnttp卟啉環(huán)中的mn2+可用于mr-t1成像。綜上,131i-tmp@d通過被動靶向進入腫瘤細胞,可以實現(xiàn)mr、spect多模態(tài)成像與核素治療、聲動力治療及乏氧激活化療協(xié)同治療,尤其是在實現(xiàn)惡性乏氧腫瘤的診療一體化中。

      25、上述說明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述,為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段,并可依照說明書的內(nèi)容予以實施,以下以本發(fā)明的較佳實施例并配合附圖詳細說明如后。

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