本發(fā)明涉及生物醫(yī)用高分子材料領域，尤其涉及一種可吸收吻合釘及其制備方法和應用。

背景技術：

1、在外科手術過程中，臨床醫(yī)生可利用外科縫合器械來縫合和切割患者組織。外科縫合器械可包括釘倉，該釘倉包括以可移除方式存儲在其中的釘，這些釘通過外科縫合器械的擊發(fā)驅動裝置部署到患者組織中。當被部署時，釘刺穿組織的第一側，然后被外科縫合器械的定位在組織的第二側或相對側上的砧座變形。變形的釘咬緊或壓縮組織，以防止或至少減少縫合器械造成的切口出血。

2、釘可由可生物吸收材料制成，使得釘可在外科手術之后經(jīng)過足夠長的時間后溶解并釋放組織。盡管釘最終溶解并釋放組織，但釘必須保持其結構完整性一段時間，即生物腐蝕時限，以使得組織充分愈合。

3、外科吻合器是用于外科縫合的醫(yī)療器械，主要用于固定骨折、連接骨頭或軟組織。在軟組織應用中，軟組織的彈性和柔韌性較大，在承受應力時容易產(chǎn)生形變，而吻合釘有一定的硬度和剛性，吻合釘就可能會發(fā)生移位或脫落。吻合釘移位或脫落會導致固定不穩(wěn)定，從而延遲軟組織的愈合，甚至可能導致愈合失?。灰莆换蛎撀涞奈呛厢斶€可能會刺激周圍組織，引起炎癥反應，增加感染的風險。如果吻合釘移位或脫落，通常需要進行再次手術以重新固定或移除釘子。這不僅增加了患者的痛苦和經(jīng)濟負擔，還可能增加并發(fā)癥的風險。

4、有鑒于此，特提出本發(fā)明。

技術實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種可吸收吻合釘及其制備方法和應用。所述可吸收吻合釘包括吻合釘本體以及包覆于所述吻合釘本體表面的粘附層；其中，所述吻合釘本體包括抑菌物質和第一聚氨酯；其中，所述粘附層包括貽貝粘蛋白、羥丙基甲基纖維素和第二聚氨酯。本發(fā)明將可吸收聚氨酯與具有粘附能力的貽貝粘蛋白聯(lián)合使用，使吻合釘具有粘附能力，不易從組織中移位或脫落，且還兼具抗菌和可降解的特性。并且貽貝粘蛋白還可提高吻合釘?shù)娜犴g性，減少對周圍組織的機械性損傷。

2、為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種可吸收吻合釘，所述可吸收吻合釘包括吻合釘本體以及包覆于所述吻合釘本體表面的粘附層；

4、其中，所述吻合釘本體包括抑菌物質和第一聚氨酯；

5、其中，所述粘附層包括貽貝粘蛋白、羥丙基甲基纖維素和第二聚氨酯。

6、在本發(fā)明中，所述可吸收吻合釘主要包括吻合釘本體和包覆于所述吻合釘本體表面的粘附外層，主體由可吸收聚氨酯制得，主體中包括抑菌物質，抑菌物質為具備生物降解性的抑菌材料，隨著聚氨酯逐漸降解，從而釋放抑菌物質，充分發(fā)揮抑菌作用。且在主體的表面進一步設置含有貽貝粘蛋白的粘附層，該粘附層具有優(yōu)越的粘附性能，即使在濕潤環(huán)境中也能表現(xiàn)出優(yōu)異的粘附性能，特別是在濕潤或出血環(huán)境中，如外科手術中的內臟修復。且所述粘附層還具有很好的生物相容性，對生物體無毒副作用，并具有優(yōu)異的彈性和柔韌性，減少對周圍組織的機械性損傷，特別是對于軟組織的機械性損傷。

7、進一步地，所述吻合釘本體中，所述第一聚氨酯的結構式如下式i所示：

8、{[-o(ch2)xchr1-coo-ly-conh-r2-hnco-r3-}z

9、式i

10、其中：r1、r2各自獨立地選自脂肪族基團；r3選自聚醚鏈段或者脂肪族基團；x、y、z各自獨立地選自任一正整數(shù)。

11、在本發(fā)明中，所述吻合釘本體中使用的第一聚氨酯為本司自制的聚氨酯(專利cn109851744b)，該聚氨酯包括由第一聚合物形成的第一嵌段、第二聚合物形成的第二嵌段；所述第一嵌段和第二嵌段交替排列，相鄰的第一嵌段和第二嵌段間通過氨基甲酸酯鍵連接；所述第一嵌段和第二嵌段均是數(shù)均分子量為200～200000的分子片段；所述第一聚合物為二異氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；所述第二聚合物為脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物，所述脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的質量比為1:(0.1～25)；所述脂肪族二元醇為乙二醇、丙二醇和1,4-丁二醇的混合物，所述乙二醇、丙二醇和1,4-丁二醇的質量比為1:(0.1-10):(0.1-10)。

12、在本發(fā)明中，所制可吸收聚氨酯，降解產(chǎn)物酸堿平衡、生物相容性好。具體為在降解過程中組織微環(huán)境的ph值變化很小，不會形成酸性堆積，從而不會抑制組織細胞生長，也不會出現(xiàn)明顯炎癥反應。

13、優(yōu)選地，所述第一聚氨酯的重均分子量為100000～200000，例如可以是100000、110000、120000、130000、140000、150000、160000、170000、180000、190000、200000等，優(yōu)選為180000。

14、優(yōu)選地，所述抑菌物質為殼聚糖類化合物。

15、優(yōu)選地，所述殼聚糖類化合物包括殼聚糖纖維、羧甲基殼聚糖或羥丁基殼聚糖中的任意一種或至少兩種的組合。

16、優(yōu)選地，所述殼聚糖類化合物的分子量為50～200kd，例如可以是50kd、60kd、80kd、100kd、120kd、140kd、160kd、180kd、200kd等。

17、優(yōu)選地，所述殼聚糖類化合物的脫乙酰度為70～95％，例如可以是70％、72％、74％、76％、78％、80％、82％、84％、86％、88％、90％、92％、95％等。

18、優(yōu)選地，所述羧甲基殼聚糖的取代度范圍為10～30％，例如可以是10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％等。

19、優(yōu)選地，所述羥丁基殼聚糖的取代度范圍為20～40％，例如可以是20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％等。

20、優(yōu)選地，所述抑菌物質和聚氨酯的質量比為(0.1～1):(1～10)；

21、其中，“0.1～1”例如可以是0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1等；

22、其中，“1～10”例如可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等。

23、優(yōu)選地，所述吻合釘本體包括釘冠和釘腿，且所述釘腿的末端具有釘尖；所述吻合釘本體包括盲孔，所述盲孔的位置位于所述釘冠、釘腿或釘尖上中的任意一處或至少兩處的組合。

24、優(yōu)選地，所述盲孔的內部填充有所述粘附層，所述粘附層包括貽貝粘蛋白、羥丙基甲基纖維素和第二聚氨酯。

25、在本發(fā)明中，進一步地在所述吻合釘本體設置盲孔，并通過浸漬的方式盲孔的內部填充有所述粘附層，當吻合器工作時，吻合釘被彎折，釘?shù)浇M織上，孔中的貽貝粘蛋白凝膠+聚氨酯至少有部分會被擠壓到吻合釘表面，從而在吻合釘表面的貽貝粘蛋白比吻合釘打到組織前的量多。使得吻合釘表面有足夠多的貽貝粘蛋白，使吻合釘更牢固的固定在組織上。

26、優(yōu)選地，所述盲孔的孔徑為50～150μm，例如可以是50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm等。

27、優(yōu)選地，當所述盲孔位于所述釘冠時，所述盲孔的深度為釘冠直徑的10～40％，例如可以是10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％等，所述盲孔的分布密度為2～10個/根，例如可以是2個/根、3個/根、4個/根、5個/根、6個/根、7個/根、8個/根、9個/根、10個/根等。

28、優(yōu)選地，當所述盲孔位于所述釘腿時，所述盲孔的深度為釘冠直徑的10～40％，例如可以是10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％等，所述盲孔的分布密度為2～8個/根，例如可以是2個/根、3個/根、4個/根、5個/根、6個/根、7個/根、8個/根等。

29、優(yōu)選地，當所述盲孔位于所述釘尖時，所述盲孔的深度為釘冠直徑的10～50％，例如可以是10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、44％、46％、48％、50％等，所述盲孔的分布密度為2～4個/根，例如可以是2個/根、3個/根、4個/根等。

30、優(yōu)選地，包覆于所述吻合釘本體表面的粘附層的厚度為15～50μm，例如可以是15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm等。

31、優(yōu)選地，填充于所述盲孔的內部的粘附層的厚度為40～250μm，例如可以是40μm、60μm、80μm、100μm、120μm、140μm、160μm、180μm、200μm、220μm、250μm等。

32、優(yōu)選地，所述貽貝粘蛋白、羥丙基甲基纖維素和第二聚氨酯的質量比為(1～10):(1～5):(20～30)；

33、其中，“1～10”例如可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10等；

34、其中，“1～5”例如可以是1、2、3、4、5等；

35、其中，“20～30”例如可以是20、22、24、26、28、30等。

36、優(yōu)選地，所述第二聚氨酯的結構式如下式i所示：

37、{[-o(ch2)xchr1-coo-]y-conh-r2-hnco-r3-}z

38、式i

39、其中：r1、r2各自獨立地選自脂肪族基團；r3選自聚醚鏈段或者脂肪族基團；x、y、z各自獨立地選自任一正整數(shù)；

40、在本發(fā)明中，所述粘附層中使用的第二聚氨酯為本司自制的聚氨酯(專利cn109851744b)，該聚氨酯包括由第一聚合物形成的第一嵌段、第二聚合物形成的第二嵌段；所述第一嵌段和第二嵌段交替排列，相鄰的第一嵌段和第二嵌段間通過氨基甲酸酯鍵連接；所述第一嵌段和第二嵌段均是數(shù)均分子量為200～200000的分子片段；所述第一聚合物為二異氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；所述第二聚合物為脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物，所述脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的質量比為1:(0.1～25)；所述脂肪族二元醇為乙二醇、丙二醇和1,4-丁二醇的混合物，所述乙二醇、丙二醇和1,4-丁二醇的質量比為1:(0.1-10):(0.1-10)。

41、優(yōu)選地，所述第二聚氨酯的重均分子量為50000～80000，例如可以是50000、55000、60000、65000、70000、75000、80000等，優(yōu)選為60000。

42、第二方面，本發(fā)明提供一種所述的可吸收吻合釘?shù)闹苽浞椒?，所述制備方法包括以下步驟：

43、將所述抑菌物質和第一聚氨酯混合，經(jīng)熱熔擠塑成型，得到所述吻合釘本體；

44、分別配制貽貝粘蛋白溶液、羥丙基甲基纖維素溶液和第二聚氨酯溶液后，先將貽貝粘蛋白溶液和羥丙基甲基纖維素溶液混合，得到貽貝粘蛋白凝膠，再將所述貽貝粘蛋白凝膠和第二聚氨酯溶液混合，得到粘附層混合液；

45、將所述吻合釘本體浸漬于所述粘附層混合液后，再進行干燥，得到所述的可吸收吻合釘。

46、優(yōu)選地，所述熱熔的溫度為60～100℃，例如可以是60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃等，所述擠塑成型的溫度為55～95℃，例如可以55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃等。

47、優(yōu)選地，得到所述吻合釘本體還包括盲孔的制備步驟：通過物理沖孔方式在所述釘冠、釘腿或釘尖上中的任意一處或至少兩處的組合進行盲孔的制備。

48、優(yōu)選地，所述貽貝粘蛋白溶液中貽貝粘蛋白的含量為1～10％(w/v)，例如可以是1％(w/v)、2％(w/v)、3％(w/v)、4％(w/v)、5％(w/v)、6％(w/v)、7％(w/v)、8％(w/v)、9％(w/v)、10％(w/v)等。

49、優(yōu)選地，所述貽貝粘蛋白溶液的溶劑為檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖液。

50、優(yōu)選地，所述貽貝粘蛋白溶液的ph為5～7，例如可以是5、5.5、6、6.5、7等。

51、優(yōu)選地，所述羥丙基甲基纖維素溶液中羥丙基甲基纖維素的含量為1～5％(w/v)，例如可以是1％(w/v)、2％(w/v)、3％(w/v)、4％(w/v)、5％(w/v)等。

52、優(yōu)選地，所述羥丙基甲基纖維素溶液的溶劑為水，優(yōu)選為注射水。

53、優(yōu)選地，所述貽貝粘蛋白溶液和羥丙基甲基纖維素溶液的混合的體積比為(1～2):(2～1)；

54、其中，“1～2”例如可以是1、1.2、1.4、1.6、1.8、2等；

55、其中，“2～1”例如可以是2、1.8、1.6、1.4、1.2、1等。

56、優(yōu)選地，所述第二聚氨酯溶液中第二聚氨酯的含量為20～30％(w/v)，例如可以是20％(w/v)、21％(w/v)、22％(w/v)、23％(w/v)、24％(w/v)、25％(w/v)、26％(w/v)、27％(w/v)、28％(w/v)、29％(w/v)、30％(w/v)等。

57、優(yōu)選地，所述第二聚氨酯溶液的溶劑為四氫呋喃。

58、優(yōu)選地，所述貽貝粘蛋白凝膠和第二聚氨酯溶液混合的體積比為(0.5～1.5):1，例如可以是0.5:1、0.6:1、0.8:1、1:1、1.2:1、1.4:1、1.5:1等。

59、優(yōu)選地，所述貽貝粘蛋白凝膠和第二聚氨酯溶液混合采用高速攪拌處理和/或超聲處理。

60、優(yōu)選地，所述高速攪拌處理的轉速為300～800rpm，例如可以是300rpm、400rpm、500rpm、600rpm、700rpm、800rpm等，高速攪拌處理的時間為5～10min，例如可以是5min、6min、7min、8min、9min、10min等。

61、優(yōu)選地，所述超聲處理的功率為20～100w，例如可以是20w、30w、40w、50w、60w、70w、80w、90w、100w等，超聲處理的時間為5～15min，例如可以是5min、6min、7min、8min、9min、10min、11min、12min、13min、14min、15min等。

62、優(yōu)選地，浸漬于所述粘附層混合液后，再進行干燥的過程至少需要重復兩次，直至所述吻合釘本體表面的粘附層和/或所述盲孔的內部填充的粘附層的厚度達到目標厚度為止。

63、優(yōu)選地，單次的浸漬的溫度為20～30℃，例如可以是20℃、22℃、24℃、26℃、28℃、30℃等，單次的浸漬的時間為5～15s，例如可以是5s、6s、8s、10s、12s、15s等。

64、優(yōu)選地，單次的干燥的溫度為36～38℃，例如可以是36℃、36.5℃、37℃、37.5℃、38℃等，單次的干燥的時間為10～30min，例如可以是10min、12min、14min、16min、18min、20min、22min、24min、26min、28min、30min等。

65、第三方面，本發(fā)明提供一種根據(jù)第一方面所述的可吸收吻合釘在固定軟組織中的應用。

66、相對于現(xiàn)有技術，本發(fā)明具有以下有益效果：

67、(1)本發(fā)明所述吻合釘外層孔隙中填充有貽貝粘蛋白，增強了吻合釘?shù)娜犴g性，使吻合釘具有粘附能力，不易從組織中移位或脫落。

68、(2)本發(fā)明所述吻合釘由本公司所產(chǎn)聚氨酯材料制作，在降解過程中不易產(chǎn)生酸性堆積，有效避免炎癥發(fā)生，具有降解產(chǎn)物酸堿平衡、生物相容性好的優(yōu)勢。

69、(3)本發(fā)明所述吻合釘中的可吸收釘中含有殼聚糖，殼聚糖具有抗菌性。手術后可吸收釘在與組織液接觸后會緩慢釋放之中的抗菌物質，進而有效減少術后炎癥反應的風險。