本發(fā)明涉及到醫(yī)用生物材料，尤其涉及到一種具有藥物遞送系統(tǒng)的可降解止血綿及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、慢性鼻竇炎(chronic?sinusitis，crs)是一種與慢性炎癥、特征性細(xì)胞因子和黏膜重塑模式相關(guān)的高度異質(zhì)性疾病。我國(guó)crs發(fā)病率約為8％，其中約20％需要手術(shù)治療，對(duì)生活質(zhì)量、社會(huì)經(jīng)濟(jì)都有嚴(yán)重影響。鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)(endoscopic?sinus?surgery，ess)是微創(chuàng)治療crs的有效手術(shù)方式，其目的是改善鼻腔引流和通氣，但是術(shù)后常伴有鼻出血、鼻腔粘連狹窄等并發(fā)癥，而鼻腔填塞是預(yù)防這些并發(fā)癥的有效措施。理想情況下，鼻填塞生物材料能夠減少術(shù)后出血，促進(jìn)愈合，減少ess后的炎癥。但是，雖然目前有很多生物填充材料在ess后可以起到對(duì)中鼻道結(jié)構(gòu)的支持作用，以及預(yù)防術(shù)后出血和促進(jìn)創(chuàng)面愈合的作用，但這些產(chǎn)品均不能改善黏膜炎癥。

2、糖皮質(zhì)激素具有強(qiáng)而多向的抗炎活性，其抗炎治療是針對(duì)crs、變應(yīng)性鼻炎等疾病病因和具有ⅰa級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方法。糖皮質(zhì)激素可降低鼻竇黏膜的高反應(yīng)性及血管通透性，起到抗炎作用、防止粘連和瘢痕形成作用，對(duì)鼻竇口周圍黏膜息肉樣變、黏膜的過(guò)敏性炎癥有治療作用。另透明質(zhì)酸(hyaluronic?acid，ha)是一種線性大分子粘多糖，由交替連接的葡萄糖醛酸和n-乙酰氨基葡萄糖的兩個(gè)糖單元組成。它具有良好的生物相容性，生物降解性，高粘彈性，并且可以與細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合。ha不僅能清除活性氧自由基、促進(jìn)角化細(xì)胞的增殖和遷移，還可加速創(chuàng)傷的黏膜上皮化，同時(shí)其降解產(chǎn)生的透明質(zhì)酸片段還可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)并刺激血管再生。有助于鼻竇術(shù)后透明質(zhì)酸填充有助于鼻腔上皮黏膜康復(fù)，與糖皮質(zhì)激素協(xié)同使用可顯著改善鼻竇炎術(shù)后術(shù)區(qū)黏膜的恢復(fù)及患者臨床癥狀及體征。

3、慢性鼻竇炎是鼻腔鼻竇黏膜長(zhǎng)期慢性炎癥，需要長(zhǎng)期治療，全身使用激素會(huì)導(dǎo)致多種副作用，而由于鼻腔黏膜纖毛作用，鼻噴劑內(nèi)激素難以在鼻腔黏膜表面長(zhǎng)久存在，且鼻噴劑也不能噴及到額竇等深在區(qū)域。相對(duì)于傳統(tǒng)的鼻噴劑等局部藥物遞送方式，研發(fā)一款同時(shí)具有藥物載體止血綿不僅在具有良好的止血效果，而且具有生物相容性，可裁剪的結(jié)構(gòu)尺寸，放置在鼻腔鼻竇特定部分長(zhǎng)期持續(xù)緩慢釋放激素至局部區(qū)域是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)勢(shì)在于提供一種可梯次降解載藥止血綿及其制備方法，采用三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，可以遞送藥物，同時(shí)兼具止血和藥物治療，能夠達(dá)到較好的治療效果。

2、本發(fā)明的另一優(yōu)勢(shì)在于提供一種可梯次降解載藥止血綿及其制備方法，止血材料可以迅速降解，水凝膠成分緩慢降解，這種梯次降解的功能使得本發(fā)明的載藥止血綿可以緩慢給藥，解決了傳統(tǒng)的整體同時(shí)降解不能緩慢給藥的缺點(diǎn)。

3、本發(fā)明的另一優(yōu)勢(shì)在于提供一種可梯次降解載藥止血綿及其制備方法，具有良好的生物相容性，適于放置在鼻腔鼻竇特定部位長(zhǎng)期持續(xù)緩慢釋放藥物，適于鼻竇炎患者使用，同時(shí)兼具止血和黏膜修復(fù)作用。

4、本發(fā)明的另一優(yōu)勢(shì)在于提供一種可梯次降解載藥止血綿及其制備方法，結(jié)構(gòu)合理，能夠分次降解，進(jìn)而根據(jù)使用需求選擇降解順序，相比于傳統(tǒng)的同時(shí)降解的止血綿，具有更好的臨床效果。

5、本發(fā)明的另一優(yōu)勢(shì)在于提供一種可梯次降解載藥止血綿及其制備方法，止血效果好，對(duì)人體無(wú)害，成本低廉，應(yīng)用方便，適于臨床推廣應(yīng)用。

6、本發(fā)明的另一優(yōu)勢(shì)在于提供一種可降解止血綿及其制備方法，壓縮版可降解鼻腔止血綿體積小，可裁剪，方便術(shù)后鼻腔鼻竇填塞，而且干燥淀粉是毛細(xì)管形成劑，是親水性物質(zhì)，吸水性極強(qiáng)，吸水后可膨脹至原體積的300倍，可對(duì)鼻竇術(shù)腔周壁產(chǎn)生一定壓力，止血效果良好。

7、本發(fā)明的另一優(yōu)勢(shì)在于提供一種可梯次降解載藥止血綿及其制備方法，對(duì)應(yīng)不同的糖酸莫米松等激素載藥方式具有不同的方式，可以使用化學(xué)交聯(lián)，也可以使用物理吸附，不同的方式增加了其應(yīng)用范圍，使其應(yīng)用更加廣泛。

8、為滿足本發(fā)明的上述至少一個(gè)優(yōu)勢(shì)，根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明提供了一種可梯次降解載藥止血綿的制備方法，包括以下步驟：

9、(s10)制備載藥ha水凝膠；

10、(s20)制備止血綿復(fù)合結(jié)構(gòu)原漿；和

11、(s30)制備止血綿。

12、根據(jù)一實(shí)施例，其中所述步驟(s10)包括以下步驟：(s101)制備載藥水凝膠液體a；和(s102)制備載藥三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的水凝膠混合液b，其中在所述步驟(s102)中，將所述溶液a加入巰基透明質(zhì)酸鈉溶液內(nèi)，通過(guò)巰基/二硫鍵自交聯(lián)制成載藥水凝膠b。

13、根據(jù)一實(shí)施例，其中在所述步驟(s101)中，聚乙二醇加入蒸餾水，再加入糠酸莫米松、丙酸氟替卡松或布地奈德，超聲下攪拌至完全溶解，制得載藥水凝膠液體a；其中所述步驟(s102)包括以下步驟：(s0121)透明質(zhì)酸鈉溶于蒸餾水中，超聲下溶解均勻；(s1022)加入所述步驟(s101)制備的的溶液a，并攪拌；(s1023)加入碳二亞胺，磁性攪拌；以及(s1024)攪拌預(yù)定時(shí)間通過(guò)化學(xué)交聯(lián)制成載藥水凝膠混合液b。

14、根據(jù)一實(shí)施例，其中所述步驟(s101)包括以下步驟：(s1011)將己二酸二肼(adh)溶于ha水溶液中，調(diào)節(jié)ph；(s1012)將ha溶于蒸餾水中，超聲分散并加入所述步驟(s1011)中制得的液體；(s1013)加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edc)，磁性攪拌通過(guò)交聯(lián)制得載藥水凝膠液體a；其中所述步驟(s102)包括以下步驟：(s1021)將泊洛沙姆407(f127)和糠酸莫米松(mf)溶解于pbs中，冰水浴攪拌制得f127-mf溶液；(s1022)將f127-mf溶解于所述步驟(s1013)中的載藥水凝膠液體a，磁性攪拌制得載藥水凝膠混合液b。

15、根據(jù)本發(fā)明一實(shí)施例，其中所述步驟(s10)包括以下步驟：(s1001)制備氧化透明質(zhì)酸；(s1002)制備ha-adh；以及(s1003)制備ha@f127-mf水凝膠。

16、其中在所述步驟(s1001)中，將ha溶解于去離子水中，制備1wt％的水溶液，然后將naio4加入到該溶液中，避光反應(yīng)，加入乙二醇終止反應(yīng)，攪拌，透析，凍干后得到氧化透明質(zhì)酸(oha)；在所述步驟(s1002)中，(a)將己二酸二肼溶于ha的水溶液中，制備成溶液a；(b)將1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(edc)、1-羥基苯并三唑溶于去離子水和二甲亞砜的混合液中，并將該混合液加入溶液a中，反應(yīng)，透析，凍干得到ha-adh純產(chǎn)物，在所述步驟(s1003)中，將泊洛沙姆407(f127)和糠酸莫米松(mf)溶解于pbs中，冰水浴中攪拌溶解，制備f127-mf溶液然后將ha-adh和oha分別溶解于f127-mf溶液中，形成ha-adh溶液和oha溶液，將兩種溶液以1:1的比例混合，形成ha@f127-mf水凝膠。

17、其中所述步驟(s20)包括以下步驟：(s201)取羧甲基淀粉鈉和羥乙基纖維素溶于蒸餾水中；(s202)攪拌均勻，倒入液體b；(s203)攪拌，使羧甲基淀粉鈉、羧乙基纖維素與透明質(zhì)酸三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)復(fù)合，形成止血綿復(fù)合結(jié)構(gòu)原漿，其中在所述步驟(s30)中，分裝至塑料盒中，-20℃冷凍24小時(shí)后，在-50℃至-80℃真空條件下凍干，并在預(yù)定壓力下壓縮成所需形狀。

18、其中聚乙二醇與糠酸莫米松的質(zhì)量比為1：12，透明質(zhì)酸鈉與聚乙二醇的質(zhì)量比為1:1，碳二亞胺與透明質(zhì)酸鈉的質(zhì)量比為1：2，羧甲基淀粉鈉與羧乙基纖維素的質(zhì)量比為9：5，且羧乙基纖維素與糠酸莫米松的質(zhì)量比為1：6。

19、根據(jù)本發(fā)明的另一方面，本發(fā)明還提供了一種可梯次降解載藥止血綿，所述可梯次降解載藥止血綿為載藥透明質(zhì)酸水凝膠止血綿，且具備三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其中所述三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)是由透明質(zhì)酸鈉與溶液a、碳二亞胺通過(guò)磁性攪拌預(yù)定時(shí)間交聯(lián)形成的水凝膠，或是在巰基透明質(zhì)酸鈉內(nèi)，通過(guò)巰基/二硫鍵自交聯(lián)制成載藥水凝膠，所述載藥水凝膠再進(jìn)一步與羧甲基淀粉鈉、羧乙基纖維素復(fù)合而成三維網(wǎng)狀復(fù)合結(jié)構(gòu)原漿，其中溶液a是由聚乙二醇、蒸餾水與糠酸莫米松、丙酸氟替卡松或布地奈德超聲下溶解后得到的，或氧化透明質(zhì)酸與ha-adh溶解于f127-mf形成溶液后，再混合ha@f127-mf水凝膠。