本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種用于骨關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛中藥組合物及其制備方法、應(yīng)用和質(zhì)量控制方法。

背景技術(shù)：

1、風(fēng)濕病包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的一百多種疾病。據(jù)報(bào)道在世界范圍內(nèi)的110余種醫(yī)學(xué)疑難病中風(fēng)濕病就占了其中的10％左右，世界衛(wèi)生組織(who)已將21世紀(jì)的第一個(gè)10年(2001-2010)定為骨和關(guān)節(jié)的十年，足以證明風(fēng)濕病的研究和治療已被世界所關(guān)注。風(fēng)濕性疾病的特點(diǎn)是全身多系統(tǒng)受損，它可以累及心、腦、肝、腎等重要臟器，病程長，患病率與致殘率都很高。國際上有人描述本類疾病轉(zhuǎn)歸時(shí)，稱之為五“d”，即死亡(death)、殘廢(disability)、痛苦(discomfort)、經(jīng)濟(jì)損失(dollcost)、藥物中毒(drugtoxicity)。隨著科技的發(fā)展，臨床疾病譜已發(fā)生了顯著變化，許多威脅人類健康和生命的傳染病由于抗生素的問世及疫苗的接種已經(jīng)明顯減少，如50年代常見的風(fēng)濕熱、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也因抗生素的廣泛應(yīng)用而明顯減少，然而隨著對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬病干燥綜合征、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性血管炎、痛風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松等疾病認(rèn)識(shí)的不斷深入以及早期診斷的確立，此類病人數(shù)大量增加。目前常見風(fēng)濕病的患病率為:類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎0.3％～0.4％；強(qiáng)直性脊柱炎0.3％；干綜合征0.4％～0.7％、系統(tǒng)性紅狼瘡75～115/10萬人:骨關(guān)節(jié)炎40歲人群占10％～20％，60～701歲者占75％:骨質(zhì)疏松癥的患者人群更是一個(gè)龐大的群體，據(jù)報(bào)道絕經(jīng)后婦女約13～1/2罹患此病。而我國的風(fēng)濕病發(fā)病率約占總?cè)藬?shù)的20％～30％，喪失勞動(dòng)力者近千萬。

2、通滯蘇潤江膠囊組方為司卡摩尼亞脂、巴旦仁、秋水仙、盒果藤、訶子肉、西紅花、番瀉葉，為純中藥復(fù)方制劑，西紅花矯正了秋水仙對(duì)肝和胃的損害，巴旦仁矯正了番瀉葉的胃腸道反應(yīng)，訶子肉澀腸止瀉，可消炎、強(qiáng)心利尿、健脾胃、祛風(fēng)濕痛。但其在使用中還存在不良反應(yīng)較大，常見腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐等證。雖然，目前可以通過處方藥材間君、臣、佐、使的相互作用，在秋水仙堿有效成分用量相同的情況下，可明顯降低秋水仙堿引起的惡心、嘔吐不良反應(yīng)。但根據(jù)市場(chǎng)反饋，該產(chǎn)品使用后不良反應(yīng)仍不理想。

3、利用國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)網(wǎng)(http://www.adrs.org.cn/)提取2009年1月－2018年3月的72例通滯蘇潤江膠囊涉及adr報(bào)告，作為研究背景。其調(diào)研的72例報(bào)告中，新發(fā)生adr為50例(69.44％)，有既往adr史或家族adr史2例(2.78％)。給藥方式均為口服。

4、患者性別及年齡分布72例adr中，男性25例(34.72％)，女性47例(65.28％)；年齡最小16歲，最大87歲，平均年齡54歲，具體見表1。

5、表1?72例adr患者一般情況(例)

6、

7、藥物不良反應(yīng)累及器官/系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)72例adr報(bào)告中累及器官/系統(tǒng)6項(xiàng)，共發(fā)生93例(部分adr涉及多個(gè)器官/系統(tǒng)，因而出現(xiàn)多種臨床表現(xiàn))，其對(duì)應(yīng)例數(shù)及主要臨床表現(xiàn)詳見表2。

8、表2?72例adr累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

9、

10、

11、注：患者具有2種或2種以上損害時(shí)，分別計(jì)算不同損害及臨床表現(xiàn)，故總例數(shù)＞72例

12、由上表可知，通滯蘇潤江膠囊涉及adr在各年齡段均有分布，但發(fā)生于40歲以上的中老年人群例數(shù)較多(79.17％)，其原因可能與中老年患者肝腎功能減退，藥物的代謝、排泄速度相對(duì)遲緩，以及中老年患者基礎(chǔ)疾病較多，合并用藥情況較為復(fù)雜等因素有關(guān)。此外，老年人關(guān)節(jié)骨痛、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等患病率較高，用藥人數(shù)較其他年齡段多，因而出現(xiàn)adr幾率也有所增加。涉及adr臨床表現(xiàn)多樣，涉及多個(gè)器官/系統(tǒng)，其中52例(55.91％)涉及胃腸道系統(tǒng)損害。

13、通滯蘇潤江膠囊含毒性中藥材秋水仙，有效成分為秋水仙堿等。秋水仙堿本身的毒性較小，但其在體內(nèi)代謝成具有極強(qiáng)毒性的二秋水仙堿，對(duì)消化道有強(qiáng)烈的刺激作用，能抑制造血細(xì)胞，引起粒細(xì)胞缺乏和再生障礙性貧血。嚴(yán)重者可造成嚴(yán)重的出血性胃腸炎或吸收不良綜合征。因此，突破解決在體內(nèi)代謝的二秋水仙堿所致的adr問題，同時(shí)更好的發(fā)揮組合物的藥效，是目前中藥研究領(lǐng)域的瓶頸性難題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的旨在解決組合物的腹瀉、惡心不良反應(yīng)(adr)問題，從秋水仙藥材提取工藝進(jìn)行研究，控制秋水仙生物堿類成分的含量，提高收率及純度，降低生產(chǎn)成本；從秋水仙堿藥材毒性成分吸收進(jìn)行研究，增加胃粘膜保護(hù)劑藥味。能增加胃組織內(nèi)前列腺素含量，刺激粘液分泌，使粘液增厚和堿性分泌液增多。保護(hù)胃粘膜免受刺激。大大較少了秋水仙堿體內(nèi)分解產(chǎn)物二秋水仙堿刺激胃黏膜所致的惡心、嘔吐等不良反應(yīng)的發(fā)生；從巴旦仁、司卡摩尼亞脂提取工藝進(jìn)行研究，提高提取率，縮短提取時(shí)間，解決生藥粉油脂性較高的問題，從而解決工藝成型性不佳問題。并提供一種質(zhì)量控制方法，尤其是盒果藤的質(zhì)量控制方法。

2、本發(fā)明的一種用于骨關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛中藥組合物，所述的中藥組合物是由番瀉葉、秋水仙、訶子肉、盒果藤、巴旦仁、西紅花、司卡摩尼亞脂和廣豆根組成；

3、或者，所述的中藥組合物是由番瀉葉、秋水仙、訶子肉、盒果藤、巴旦仁、西紅花、司卡摩尼亞脂和甘草組成。

4、進(jìn)一步地，所述的中藥組合物按重量份數(shù)是由40～45份的番瀉葉、50～70份的秋水仙、15～20份的訶子肉、50～70份的盒果藤、55～60份的巴旦仁、1～5份的西紅花、5～10份的司卡摩尼亞脂和40～60份的廣豆根組成；

5、或者，所述的中藥組合物是由40～45份的番瀉葉、50～70份的秋水仙、15～20份的訶子肉、50～70份的盒果藤、55～60份的巴旦仁、1～5份的西紅花、5～10份的司卡摩尼亞脂和40～60份的甘草組成。

6、進(jìn)一步地，所述的中藥組合物按重量份數(shù)是由42～45份的番瀉葉、60～70份的秋水仙、18～20份的訶子肉、60～70份的盒果藤、57～60份的巴旦仁、3～5份的西紅花、7～10份的司卡摩尼亞脂和40～60份的廣豆根組成；

7、或者，所述的中藥組合物是由42～45份的番瀉葉、60～70份的秋水仙、18～20份的訶子肉、60～70份的盒果藤、57～60份的巴旦仁、3～5份的西紅花、7～10份的司卡摩尼亞脂和40～60份的甘草組成。

8、進(jìn)一步地，所述的中藥組合物按重量份數(shù)是由42.5份的番瀉葉、60份的秋水仙、18份的訶子肉、60份的盒果藤、57.5份的巴旦仁、3份的西紅花、7份的司卡摩尼亞脂和50份的廣豆根組成；

9、或者，所述的中藥組合物是由42.5份的番瀉葉、60份的秋水仙、18份的訶子肉、60份的盒果藤、57.5份的巴旦仁、3份的西紅花、7份的司卡摩尼亞脂和50份的甘草組成。

10、本發(fā)明的一種用于骨關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛中藥組合物的方法，是按照以下步驟進(jìn)行：

11、(1)按重量份數(shù)稱取40～45份的番瀉葉、50～70份的秋水仙、15～20份的訶子肉、50～70份的盒果藤、55～60份的巴旦仁、1～5份的西紅花、5～10份的司卡摩尼亞脂和40～60份的廣豆根或40～60份的甘草；

12、(2)將番瀉葉、訶子肉、盒果藤粉碎后，記為細(xì)粉a；將西紅花粉碎后，記為細(xì)粉b；分別將細(xì)粉a和細(xì)粉b過篩后混合；

13、(3)秋水仙加入其質(zhì)量1～5倍乙醇和2～6倍水，浸泡后加入硫酸鈉，在超聲作用下進(jìn)行雙水相萃取，上層溶液減壓濃縮形成浸膏；

14、(4)將巴旦仁、司卡摩尼亞脂、廣豆根或甘草加入三者總質(zhì)量4～8倍的體積百分含量為60％乙醇，在超聲作用下進(jìn)行萃取，上層溶液減壓濃縮形成浸膏；

15、(5)將步驟(2)混合的細(xì)粉與步驟(3)和(4)的浸膏采用濕法制粒技術(shù)制粒，干燥，過篩，填充，泡罩，即完成。

16、進(jìn)一步地，步驟(3)所述的超聲作用下進(jìn)行萃取的超聲頻率為120～180khz；步驟(4)所述的超聲作用下進(jìn)行萃取的超聲頻率為110～140khz。

17、本發(fā)明所述的中藥組合物終于治療骨關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛的同時(shí)降低藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)。

18、本發(fā)明的一種用于骨關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛中藥組合物的質(zhì)量控制方法，是按照如下方式進(jìn)行：

19、(1)供試品溶液的制備：取骨關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛中藥組合物，加入體積百分含量為70％甲醇溶液，超聲處理，過濾，量取全部續(xù)濾液，回收溶劑至干，殘?jiān)眉状既芤喝芙?，即得供試品溶液?/p>

20、(2)對(duì)照品溶液的制備：稱取咖啡酸對(duì)照品，加甲醇制成每1ml含有0.150mg的咖啡酸對(duì)照品溶液；

21、(3)薄層層析:以氯甲烷:甲醇:冰醋酸為展開劑，飽和30min；吸取供試品溶液10μl，對(duì)照品溶液5μl，分別點(diǎn)于同一硅膠g薄層板上，展開至前沿線后拿出晾干，置于365nm波長的紫外燈下檢視，即完成。

22、進(jìn)一步地，所述的盒果藤藥材與體積百分含量為70％甲醇的質(zhì)量體積比為1g:5～7ml。

23、進(jìn)一步地，所述的氯甲烷:甲醇:冰醋酸的體積比為5:1:1。

24、本發(fā)明中藥組合物以通滯蘇潤江膠囊產(chǎn)品方劑為基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)的組方成分為司卡摩尼亞脂、巴旦仁、秋水仙、盒果藤、訶子肉、西紅花、番瀉葉、廣豆根或甘草。方中司卡摩尼亞脂為旋花科植物膠旋花convovulus?scammonial,的根部乳狀滲出物，經(jīng)干燥加工而成；具有生干生熱，清除異常黏液質(zhì)和異常膽液質(zhì)，燥濕退腫，祛寒止痛，驅(qū)蟲補(bǔ)胃。巴旦仁為薔薇科植物甜巴旦amygdalus?communisl.的干燥成熟種子。夏秋果實(shí)成熟時(shí)，采收取核，曬干。秋水仙為百合科植物秋水仙colohicum?autumnalel.的干燥鱗莖。夏、秋采收,除去雜質(zhì)、晾干。盒果藤為旋花科植物盒果藤operculina?turpethum(l.)s。manso的干燥根莖和藤莖。夏、秋季節(jié)過后采收，曬干；具有利水；通便；舒筋。主水腫；大便秘結(jié)；久傷筋硬；不能伸縮。訶子為君子科植物訶子terminalia?chebula?retz.或絨毛訶子terminaliachebularetz.var.tomentella?kurt.的干燥成熟果實(shí)。秋、冬二季果實(shí)成熟時(shí)采收，除去雜質(zhì)，曬干；用于澀腸止瀉，斂肺止咳，降火利咽。用于久瀉久痢，便血脫肛，肺虛喘咳，久嗽不止，咽痛音啞。番瀉葉angustifolia?vahl或尖葉番瀉cassia為豆科植物狹葉番瀉cassiaacuti-folia?delile的干燥小葉。瀉熱行滯，通便，利水；用于熱結(jié)積滯，便秘腹痛，水腫脹滿。西紅花為鳶尾科植物番紅花crocus?sativusl.的干燥柱頭；具有活血化瘀，涼血解毒，解郁安神。用于經(jīng)閉癥瘕，產(chǎn)后瘀阻，溫毒發(fā)斑，憂郁痞閼，驚悸發(fā)狂。廣豆根為豆科植物越南槐sophora?tonkinensis?gagnep.的干燥根及根莖。秋季采挖，除去雜質(zhì)，洗凈，干燥。具有清熱解毒，消腫利咽的功效。甘草為豆科植物甘草glycyrrhiza?uralensis?fisch.、脹果甘草glycyrrhiza?inflata?bat.或光果甘草glycyrrhiza?glabra?l.的干燥根和根莖。春、秋二季采挖，除去須根，曬干；補(bǔ)脾益氣，具有解毒、祛痰、止痛、解痙等藥理作用。在中醫(yī)上，甘草補(bǔ)脾益氣，滋咳潤肺，緩急解毒，調(diào)和百藥。

25、本發(fā)明包含以下有益效果：

26、本發(fā)明旨在圍繞解決組合物的腹瀉、惡心不良反應(yīng)(adr)問題，從秋水仙藥材基原、采收期進(jìn)行研究，控制秋水仙生物堿類成分的含量，達(dá)到本發(fā)明組合物種秋水仙堿含量范圍為0.0095mg/粒-0.071mg/粒，相比現(xiàn)有技術(shù)秋水仙堿含量范圍為0.0095mg/粒-0.095mg/粒，達(dá)到降低25％毒性的技術(shù)效果。保證產(chǎn)品療效基礎(chǔ)上減少了惡心、嘔吐不良反應(yīng)癥狀。為有效控制產(chǎn)品質(zhì)量、降低腹瀉、腹痛不良反應(yīng)癥狀，從番瀉葉藥材基源、采收期進(jìn)行研究，控制番瀉葉有效成分番瀉苷a和番瀉苷b總含量，制定合理上下線范圍0.46mg/粒-0.51mg/粒，在保證產(chǎn)品療效前提下，達(dá)到不良反應(yīng)率降低的技術(shù)效果。另外，組方中盒果藤用量為60g，占組方量的24.1％，其作用為利水、通便、舒筋，為組合物中起主要作用的中藥材，現(xiàn)增加盒果藤定性檢測(cè)指標(biāo)，以提高組合物藥效控制手段。通過分析選擇咖啡酸為指標(biāo)性成分，結(jié)合tlc方法，建立盒果藤藥材的薄層色譜定性鑒別的方法，更好的控制了組合物質(zhì)量及臨床效果。

27、本發(fā)明的目的在于提供一種用于骨關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛中藥組合物的質(zhì)量控制方法，秋水仙堿的治療窗口很窄，其治療劑量與中毒劑量十分接近，中毒反應(yīng)輕者可有腹瀉、惡心、嘔吐等，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生骨髓抑制、再生障礙性貧血、周圍神經(jīng)病變等?，F(xiàn)有的研究表明，小劑量與高劑量秋水仙堿相比，其治療痛風(fēng)有效性無差異，因此，現(xiàn)在國內(nèi)外的指南都提出小劑量使用秋水仙堿治療痛風(fēng)，可以顯著減少不良反應(yīng)(adr)的發(fā)生?！吨袊吣蛩嵫Y與痛風(fēng)診療指南(2019)》推薦急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，秋水仙堿首劑1mg，1h后追加0.5mg，12h后改為0.5mg?qd或bid。在發(fā)作12h內(nèi)盡早使用，超過36h后療效顯著降低。秋水仙堿能使90％以上患者的疼痛和炎癥在12小時(shí)內(nèi)開始消退，24～48小時(shí)內(nèi)消失。預(yù)防痛風(fēng)發(fā)作推薦首選小劑量(0.5～1.0mg/d)秋水仙堿，至少維持3～6個(gè)月。

28、本發(fā)明通過對(duì)秋水仙藥材的基原、采收期的研究，控制秋水仙堿類成分含量，達(dá)到本發(fā)明組合物中秋水仙堿含量范圍為0.0095mg/粒-0.071mg/粒，相比現(xiàn)有技術(shù)秋水仙堿含量范圍為0.0095mg/粒-0.095mg/粒，保證產(chǎn)品療效前提下，達(dá)到毒性成分秋水仙堿含量降低25％的技術(shù)效果。