本發(fā)明涉及生物工程，特別涉及體外耗竭cd4+t細(xì)胞的優(yōu)化獲取方法及其指導(dǎo)系統(tǒng)。

背景技術(shù)：

1、cd4+t細(xì)胞，也被稱為輔助性t細(xì)胞(helper?t?cells)，是人體免疫系統(tǒng)中的一種重要細(xì)胞。它們是外周淋巴組織中的初始t細(xì)胞在受到抗原攻擊后，分化產(chǎn)生的一種效應(yīng)t細(xì)胞。cd4+t細(xì)胞可以輔助其他類型的t細(xì)胞，如cd8+t細(xì)胞參與細(xì)胞免疫殺傷，清除被病毒或細(xì)菌感染的細(xì)胞，或腫瘤細(xì)胞。此外，它們還可以輔助b細(xì)胞參與體液免疫，促進(jìn)b細(xì)胞成熟變?yōu)闈{細(xì)胞和記憶b細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生抗體來對(duì)抗病原體。

2、目前獲得耗竭cd4+t細(xì)胞的技術(shù)手段包括：

3、(1)體內(nèi)手段，如：從感染小鼠的脾臟/淋巴結(jié)/組織中獲取耗竭cd4+t細(xì)胞；直接從人體組織中分離耗竭cd4+t細(xì)胞；

4、(2)體外手段，如：使用抗體包被技術(shù)持續(xù)激活cd4+t細(xì)胞，以誘導(dǎo)耗竭模型。

5、但是，現(xiàn)有的獲得耗竭cd4+t細(xì)胞的技術(shù)手段，特別是體外獲得耗竭cd4+t細(xì)胞的技術(shù)存在如下問題：由于耗竭條件難以完全模擬體內(nèi)環(huán)境，體外誘導(dǎo)的cd4+t細(xì)胞耗竭效果可能不穩(wěn)定，導(dǎo)致實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性和可靠性受到影響。

6、同時(shí)目前的方法中，誘導(dǎo)cd4+t細(xì)胞耗竭的刺激因素通常是通過添加高濃度的抗原、炎癥因子或抑制性受體配體等來實(shí)現(xiàn)的，但這些刺激因素的濃度和組合方式可能對(duì)耗竭程度產(chǎn)生不同影響，使得耗竭程度難以精確控制。

7、為此，本發(fā)明提出體外耗竭cd4+t細(xì)胞的優(yōu)化獲取方法及其指導(dǎo)系統(tǒng)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明實(shí)施例希望提供體外耗竭cd4+t細(xì)胞的優(yōu)化獲取方法及其指導(dǎo)系統(tǒng)，以解決或緩解現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，即如何為耗竭條件提供預(yù)估性指導(dǎo)信息，進(jìn)而降低耗竭效果不穩(wěn)定和耗竭程度難以控制的技術(shù)缺陷，并對(duì)此至少提供一種有益的選擇；本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

2、第一方面，體外耗竭cd4+t細(xì)胞的優(yōu)化獲取方法：

3、(一)概述：

4、本發(fā)明旨在解決上述技術(shù)問題；旨在模擬體內(nèi)環(huán)境，以穩(wěn)定、可靠和高效的方式誘導(dǎo)cd4+t細(xì)胞耗竭。精確控制cd4+t細(xì)胞的耗竭程度，以獲得更加穩(wěn)定、可靠和高效的體外耗竭cd4+t細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)方法，為研究耗竭cd4+t細(xì)胞的機(jī)制、評(píng)估免疫治療策略以及開發(fā)新的治療方法提供有力支持。

5、(二)技術(shù)方案：

6、本發(fā)明選擇使用核嶺回歸模型(kernel?ridge?regression)，其通過將耗竭cd4+t細(xì)胞的誘導(dǎo)效率作為因變量，將ubqln2基因表達(dá)水平作為自變量，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)處理cd4+t細(xì)胞的誘導(dǎo)效率和ubqln2基因表達(dá)水平建立非線性關(guān)系；在模型訓(xùn)練完成后，可以用它來預(yù)測(cè)不同ubqln2基因表達(dá)水平下的耗竭效率。其包括如下的步驟s1～s4。

7、2.1步驟s1，數(shù)據(jù)工程：

8、收集包含不同ubqln2基因表達(dá)水平a和對(duì)應(yīng)的耗竭cd4+t細(xì)胞誘導(dǎo)效率b的數(shù)據(jù)集d：

9、d＝{(a1,b1),(a2,b2),...,(an,bn)}；

10、其中，ai表示第i個(gè)樣本的ubqln2基因表達(dá)水平，bi表示第i個(gè)樣本對(duì)應(yīng)的耗竭cd4+t細(xì)胞誘導(dǎo)效率，且i的取值范圍是1到n，n是數(shù)據(jù)集中樣本的總數(shù)。

11、還可以對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行清洗、歸一化等常規(guī)預(yù)處理操作，以確保數(shù)據(jù)質(zhì)量并消除不同特征之間的量綱差異。

12、2.2步驟s2，讀取rbf核函數(shù)：

13、對(duì)于數(shù)據(jù)集d中的ubqln2基因表達(dá)水平ai作為自變量xi，及其對(duì)應(yīng)的耗竭cd4+t細(xì)胞的誘導(dǎo)效率bi作為因變量yi，使用rbf核函數(shù)將自變量xi的空間映射到一個(gè)高維特征空間，捕捉其與因變量yi的非線性關(guān)系：

14、k(xi,xj)＝exp(-γ|xi-xj|2)；

15、其中，xi和xj是自變量空間中的兩個(gè)樣本點(diǎn)，|·|2表示歐幾里得范數(shù)，用于計(jì)算兩點(diǎn)之間的距離，γ是rbf核的參數(shù)，控制函數(shù)的寬度。

16、然而在這個(gè)步驟中主要關(guān)注的是如何使用rbf核將單個(gè)樣本xi映射到高維空間，而不僅僅是計(jì)算兩個(gè)樣本之間的相似度。在實(shí)際應(yīng)用中，核方法允許我們?cè)诓伙@式構(gòu)造高維映射的情況下，通過核函數(shù)來計(jì)算高維空間中的內(nèi)積，即所謂的“核技巧”。因此，雖然上述未直接寫出將xi映射到高維空間的顯式表達(dá)式，但可以理解rbf核函數(shù)在這個(gè)過程中起到了關(guān)鍵作用，它允許我們?cè)诤罄m(xù)步驟中(如核嶺回歸中)隱式地在這個(gè)高維空間中進(jìn)行計(jì)算。

17、2.3步驟s3，讀取核嶺回歸模型：

18、模型使用rbf核函數(shù)和嶺回歸算法構(gòu)建，設(shè)定嶺回歸算法的正則化參數(shù)和超參數(shù)。

19、2.3.1步驟s300，執(zhí)行嶺回歸算法：

20、核嶺回歸算法的表達(dá)式表示為求解以下優(yōu)化問題：

21、

22、其中：λ是正則化參數(shù)，用于控制正則化項(xiàng)的影響程度，防止模型過擬合。β*是我們要求解的最優(yōu)系數(shù)向量。yi是第i個(gè)觀測(cè)值的因變量(即耗竭cd4+t細(xì)胞的誘導(dǎo)效率)。t表示轉(zhuǎn)置操作。φ(xi)是將自變量xi映射到高維空間的函數(shù)，但在核方法中并不需要顯式地知道這個(gè)映射函數(shù)，而是通過rbf核函數(shù)k(xi,xj)隱式地表示高維空間中的內(nèi)積，即：

23、φ(xi)tφ(xj)＝k(xi,xj)；

24、在核嶺回歸中不直接求解系數(shù)向量β，而是求解一個(gè)與核矩陣相關(guān)的線性系統(tǒng)來得到預(yù)測(cè)函數(shù)。核矩陣k的元素kij定義為k(xi,xj)，即rbf核函數(shù)計(jì)算的結(jié)果。

25、2.3.2步驟s301，執(zhí)行預(yù)測(cè)函數(shù)：

26、

27、其中，αi是通過求解線性系統(tǒng)得到的權(quán)重系數(shù)，與核矩陣和觀測(cè)值有關(guān)。

28、最終，需要設(shè)定嶺回歸的正則化參數(shù)λ和rbf核函數(shù)的參數(shù)γ。

29、2.4模型訓(xùn)練：

30、2.4.1數(shù)據(jù)集劃分：

31、將數(shù)據(jù)集d分為訓(xùn)練集dtrain，測(cè)試集dtest，驗(yàn)證集dval。使用70％的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集dtrain，15％作為驗(yàn)證集dval來調(diào)整模型參數(shù)，剩下的15％作為測(cè)試集dtest來評(píng)估模型性能。

32、2.4.2執(zhí)行交叉驗(yàn)證法：

33、通過交叉驗(yàn)證法確定最佳的正則化參數(shù)和超參數(shù)。

34、p1、將訓(xùn)練集dtrain進(jìn)一步劃分為k個(gè)相同的子集(5或10個(gè)子集)。

35、p2、進(jìn)行k次迭代，每次選擇一個(gè)子集作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)，其余k-1個(gè)子集作為訓(xùn)練數(shù)據(jù)。

36、p3、通過最小化驗(yàn)證數(shù)據(jù)上的誤差來選擇合適的正則化參數(shù)λ和超參數(shù)(rbf核函數(shù)中的γ)。交叉驗(yàn)證誤差cve表示為：

37、

38、其中，ei是在第i次迭代中驗(yàn)證數(shù)據(jù)上的誤差。

39、2.4.3模型訓(xùn)練：

40、使用選定的最佳參數(shù)，在完整的訓(xùn)練集dtrain上訓(xùn)練核嶺回歸模型。訓(xùn)練過程中，通過矩陣運(yùn)算和正則化方法求解線性系統(tǒng)來得到權(quán)重系數(shù)α。

41、2.4.4模型評(píng)估：

42、在測(cè)試集dtest上評(píng)估模型的性能。使用均方誤差(mean?squared?error,mse)作為評(píng)估指標(biāo)：

43、

44、其中，ntest是測(cè)試集中的樣本數(shù)，yi是真實(shí)的耗竭cd4+t細(xì)胞誘導(dǎo)效率值，而是模型預(yù)測(cè)的值。

45、選擇使mse值最小的參數(shù)γ和正則化參數(shù)λ作為最優(yōu)模型參數(shù)。

46、2.5步驟s4，應(yīng)用：

47、將訓(xùn)練好的核嶺回歸模型部署到生產(chǎn)環(huán)境或研究環(huán)境中。

48、當(dāng)需要預(yù)估耗竭cd4+t細(xì)胞的誘導(dǎo)效率時(shí)，輸入實(shí)際的ubqln2基因表達(dá)水平a’到模型中，模型將輸出預(yù)測(cè)的誘導(dǎo)效率b’。

49、根據(jù)模型的預(yù)測(cè)結(jié)果，為耗竭條件提供預(yù)估性指導(dǎo)信息，幫助研究人員在實(shí)驗(yàn)前優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件。

50、當(dāng)輸入一個(gè)新的ubqln2基因表達(dá)水平a'(我們將其視為自變量x')到模型中時(shí)，模型將使用以下數(shù)學(xué)表達(dá)式來輸出預(yù)測(cè)的耗竭cd4+t細(xì)胞誘導(dǎo)效率b'(即因變量y')：

51、

52、其中，ntrain是訓(xùn)練集中的樣本數(shù)量，xi是訓(xùn)練集中的自變量(ubqln2基因表達(dá)水平)，αi是在訓(xùn)練過程中求解得到的權(quán)重系數(shù)，而k(xi,xj)是使用rbf核函數(shù)計(jì)算的新樣本x'與訓(xùn)練樣本xi之間的相似度。

53、基于模型的預(yù)測(cè)結(jié)果y'(即預(yù)測(cè)的誘導(dǎo)效率b')，研究人員可以獲得關(guān)于耗竭條件的預(yù)估性指導(dǎo)信息。這些信息可以幫助他們?cè)趯?shí)驗(yàn)前優(yōu)化實(shí)驗(yàn)條件，比如調(diào)整ubqln2基因的表達(dá)水平以達(dá)到期望的耗竭cd4+t細(xì)胞誘導(dǎo)效率。

54、(三)解決技術(shù)問題的機(jī)制：

55、核嶺回歸模型能夠通過輸入的ubqln2基因表達(dá)水平來預(yù)估耗竭cd4+t細(xì)胞的誘導(dǎo)效率。在實(shí)驗(yàn)前研究人員可以通過模型預(yù)測(cè)不同ubqln2表達(dá)水平下的耗竭效率，從而選擇最優(yōu)的實(shí)驗(yàn)條件。而且基于模型的預(yù)測(cè)結(jié)果，研究人員可以針對(duì)性地設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。例如，如果模型預(yù)測(cè)在某一特定的ubqln2表達(dá)水平下耗竭效率最高，那么實(shí)驗(yàn)人員可以集中資源在這一條件下進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從而提高實(shí)驗(yàn)效率和成功率。

56、同時(shí)，耗竭實(shí)驗(yàn)可能受到多種因素的影響，導(dǎo)致耗竭效果不穩(wěn)定。核嶺回歸模型可以幫助識(shí)別并量化這些影響因素，使研究人員能夠更精確地控制實(shí)驗(yàn)條件，減少不必要的實(shí)驗(yàn)變量，從而增加實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性和穩(wěn)定性。同時(shí)在實(shí)驗(yàn)過程中，研究人員可以實(shí)時(shí)檢測(cè)ubqln2基因的表達(dá)水平，并通過核嶺回歸模型及時(shí)調(diào)整實(shí)驗(yàn)條件，以確保耗竭效果穩(wěn)定在預(yù)期水平。

57、核嶺回歸模型不僅提供預(yù)測(cè)功能，還能為實(shí)驗(yàn)結(jié)果的解釋提供數(shù)據(jù)支持。通過模型分析，研究人員可以更深入地理解ubqln2基因表達(dá)水平與耗竭效率之間的關(guān)系，為進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)提供理論依據(jù)。

58、第二方面，體外耗竭cd4+t細(xì)胞的優(yōu)化獲取指導(dǎo)系統(tǒng)：

59、如圖3所示，包括處理器，與處理器連接的存儲(chǔ)器，存儲(chǔ)器中存儲(chǔ)有程序指令，所述程序指令被所述處理器執(zhí)行時(shí)，使得所述處理器執(zhí)行上述的體外耗竭cd4+t細(xì)胞的優(yōu)化獲取方法，并將預(yù)測(cè)結(jié)果y'顯示在顯示屏上。

60、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

61、一、精確預(yù)測(cè)耗竭效率：本發(fā)明通過核嶺回歸模型，能夠精確地預(yù)測(cè)不同ubqln2基因表達(dá)水平下的耗竭效率。研究人員可以根據(jù)模型預(yù)測(cè)來調(diào)整實(shí)驗(yàn)條件，以達(dá)到預(yù)期的耗竭效果，從而提高實(shí)驗(yàn)的針對(duì)性和效率。而且核嶺回歸模型能夠捕捉ubqln2基因表達(dá)水平與耗竭效率之間的非線性關(guān)系。這種能力使得模型能夠更真實(shí)地反映生物系統(tǒng)的復(fù)雜性。

62、二、優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：本發(fā)明利用核嶺回歸模型的預(yù)測(cè)結(jié)果，研究人員可以優(yōu)化實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，減少不必要的試錯(cuò)過程。例如，他們可以根據(jù)模型預(yù)測(cè)選擇最佳的ubqln2基因表達(dá)水平進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，從而節(jié)省時(shí)間和資源。同時(shí)核嶺回歸模型的應(yīng)用有助于推動(dòng)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究進(jìn)展。通過精確預(yù)測(cè)耗竭效率，研究人員可以更深入地了解cd4+t細(xì)胞的耗竭機(jī)制，為開發(fā)新的治療方法提供理論依據(jù)。

63、三、提高藥物研發(fā)效率：本發(fā)明的核嶺回歸模型可以幫助研究人員快速篩選出具有潛在治療效果的候選藥物，從而提高藥物研發(fā)的效率和成功率。隨著研究的深入，本發(fā)明的核嶺回歸模型有可能應(yīng)用于臨床診斷和治療方案的制定。通過監(jiān)測(cè)患者的ubqln2基因表達(dá)水平，醫(yī)生可以預(yù)測(cè)患者對(duì)特定治療方案的反應(yīng)，從而制定個(gè)性化的治療方案。