本發(fā)明涉及醫(yī)藥處方優(yōu)化領(lǐng)域，具體為一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)和多目標(biāo)遺傳算法的緩釋制劑處方優(yōu)化方法。

背景技術(shù)：

1、隨著現(xiàn)代藥物制劑技術(shù)的迅速發(fā)展，緩釋制劑作為第三代藥物制劑越來越受到醫(yī)學(xué)專業(yè)人員以及科研工作者廣泛的關(guān)注。緩釋制劑系指在規(guī)定的釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物的制劑(徐雯.中藥緩釋、控釋制劑的研究進(jìn)展[j].全科口腔醫(yī)學(xué)電子雜志,2019,6(25):11+20)。由于其理論與技術(shù)發(fā)展的日臻成熟，有越來越多的緩釋藥物作為常用藥出現(xiàn)在生活中，如：氨茶堿緩釋片、布洛芬緩釋膠囊等。其優(yōu)點(diǎn)在于給藥頻次減少，使用方便；藥物釋放速率平穩(wěn)，可以延長藥物在體內(nèi)的作用時間，降低血藥濃度峰值，有效控制血藥濃度波動；定時、定位釋放，可使藥物療效達(dá)到最大化，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。與緩釋制劑相比，普通制劑在藥物治療中存在給藥頻次高(是緩釋制劑的1.5～3倍)、半衰期短、血藥濃度峰谷比值大及安全系數(shù)低等缺點(diǎn)，易形成不良反應(yīng)或毒副作用(費(fèi)城,姚親.臨床應(yīng)用中緩控釋制劑的特點(diǎn)及存在的問題[j].臨床合理用藥雜志,2020,13(31):177-179)。然而，緩釋制劑制備工藝較復(fù)雜，為了獲得可靠療效，研制必須嚴(yán)格控制設(shè)計(jì)，模型建立及條件優(yōu)化三個環(huán)節(jié)。緩釋制劑各時點(diǎn)累積釋放度達(dá)到釋放標(biāo)準(zhǔn)的程度會因研制時輔料配比的不同而產(chǎn)生差異，因此如何選擇最佳的處方配比，確定最佳工藝，是藥物學(xué)界一直關(guān)注的熱點(diǎn)話題。

2、在建立模型時，我們一般研究的是一個標(biāo)量的響應(yīng)變量與眾多相關(guān)的協(xié)變量的回歸關(guān)系，但是隨著試驗(yàn)因素的增加，進(jìn)入模型的變量較多，協(xié)變量就會出現(xiàn)高維的情況。然而協(xié)變量的個數(shù)并不是越多越好，過多的變量可能會導(dǎo)致模型穩(wěn)定性下降，或者解釋性和應(yīng)用性差等問題出現(xiàn)，這時候就需要對協(xié)變量進(jìn)行篩選，以提高模型的預(yù)測性和可解釋性。因此如何正確有效的進(jìn)行變量篩選一直是統(tǒng)計(jì)建模過程中的熱點(diǎn)問題。變量篩選主要是通過一定的挑選標(biāo)準(zhǔn)，從眾多的協(xié)變量中選取部分變量，從而達(dá)到降低協(xié)變量維度的目的。子集選擇法作為變量篩選的傳統(tǒng)方法，就是依據(jù)各種不同的規(guī)則掃描變量，然后建立包含不同變量的回歸模型。為了比較回歸模型到底包含哪些變量時的擬合效果最好，這里事先規(guī)定不同模型間優(yōu)劣的比較準(zhǔn)則，例如mallows(mallows?c?l.some?comments?on?cp[j].technometrics,1973,15(4):661-675)提出的cp統(tǒng)計(jì)量準(zhǔn)則、akaike[7]提出的aic準(zhǔn)則以及schwarz(schwarz?g.estimating?the?dimension?of?a?mod[j].annals?ofstatistics,1978,6:461-464)提出的bic準(zhǔn)則等。為了克服子集選擇法通過某一種步驟過程來找到最優(yōu)子集的缺點(diǎn)，許多收縮算法被提出，以便可以自動且一次性地選擇重要變量，例如嶺回歸、lasso等，這些算法通過將估計(jì)系數(shù)向0的方向壓縮進(jìn)而實(shí)現(xiàn)變量篩選。但是如果進(jìn)入模型的變量太多，運(yùn)用子集選擇法不僅會增大計(jì)算量和算法復(fù)雜度，數(shù)據(jù)集的細(xì)微變化會使變量篩選的結(jié)果發(fā)生較大的改變。

3、在緩釋制劑開發(fā)研制中，為了保證藥物緩慢釋放，防止突釋，中國藥典規(guī)定測量三個及以上時點(diǎn)的累積釋放度評價緩釋制劑的質(zhì)量優(yōu)劣。目前國內(nèi)外針對緩釋制劑優(yōu)化建模多采用二次型回歸模型、多重線性回歸模型等，但是這些傳統(tǒng)的建模方法要求數(shù)據(jù)具有“獨(dú)立性”。累積釋放度是藥物在不同時點(diǎn)釋放的累積量，因此不同時點(diǎn)的累積釋放度不是獨(dú)立的，前一個時點(diǎn)的釋放度會影響后一個時點(diǎn)的釋放度，屬于重復(fù)測量數(shù)據(jù)。對于數(shù)值變量的重復(fù)測量資料，我們常采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，然而重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析要求數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，不能有缺失值，一旦有缺失值，則該個案只能做刪除處理，對樣本量來說是一大損失。另外1986年liang和zeger提出的廣義估計(jì)方程(gee)(liang?ky,zegersl.longitudinal?data?analysis?using?generalized?inear?models[j].biometrics,1986,73(1):13-22)也是常用于處理縱向數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)模型。該方法通過引入討厭參數(shù)來刻畫響應(yīng)變量各分量之間的條件相關(guān)結(jié)構(gòu)(通常稱該條件相關(guān)結(jié)構(gòu)為工作相關(guān)矩陣)，然后構(gòu)造包含討厭參數(shù)的估計(jì)方程，并通過求解聯(lián)立方程組得到模型回歸參數(shù)的估計(jì)量。當(dāng)工作相關(guān)矩陣指定正確時，gee通常是邊際模型最有效的參數(shù)估計(jì)方法.然而當(dāng)工作相關(guān)矩陣指定錯誤時，gee估計(jì)的效率可能會比較低。并且gee存在不能進(jìn)行模型選擇，估計(jì)效率不高穩(wěn)健性不夠、難以用于模型檢驗(yàn)、缺乏概率解釋性等缺點(diǎn)。

4、緩釋制劑建立模型之后需進(jìn)行處方篩選，處方優(yōu)化時，要求各時點(diǎn)的累積釋放度在處方允許的范圍內(nèi)越接近目標(biāo)釋放度越好。因此，該評價指標(biāo)是一個基于多時點(diǎn)的多目標(biāo)優(yōu)化的問題，傳統(tǒng)優(yōu)化方法往往將多個目標(biāo)合成一個目標(biāo)，例如響應(yīng)面法(姜麗嬌,陶貴斌,宋媛等.星點(diǎn)設(shè)計(jì)——效應(yīng)面法優(yōu)化復(fù)方制劑sy片的制劑工藝[j].現(xiàn)代中藥研究與實(shí)踐,2015,29(03):50-52+55.doi:10.13728/j.1673-6427.2015.03.017以及patel?a,shelat?p,lalwani?a.development?and?optimization?of?solid?self-nanoemulsifyingdrug?delivery?system(s-snedds)using?scheffe's?design?for?improvement?of?oralbioavailability?of?nelfinavir?mesylate[j].drug?delivery?and?translationalresearch,2014,4(2):171-186)、綜合評分法(鄧剛,梁可文,黃健軍等.多指標(biāo)綜合評分法結(jié)合box-behnken響應(yīng)面法優(yōu)選梔子茯苓壓片糖果的提取工藝[j/ol].化工科技:1-15[2024-03-22])、目標(biāo)規(guī)劃法(陳誠,孫環(huán)欣,李曉娟.基于目標(biāo)規(guī)劃法的分組教學(xué)模式設(shè)計(jì)與實(shí)踐[j].物流科技,2021,44(12):163-167.doi:10.13714/j.cnki.1002-3100.2021.12.025)等。等高線圖法和綜合評分法都存在極大的主觀性和局部最優(yōu)問題，目標(biāo)規(guī)劃法雖然可以克服主觀性的缺點(diǎn)，但仍容易陷入局部最優(yōu)，且這些傳統(tǒng)方法只能提供唯一的最優(yōu)解。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明為了解決緩釋制劑的開發(fā)研制中，多種方法在處方優(yōu)化時所存在的計(jì)算量和算法復(fù)雜度大，不能進(jìn)行模型選擇，效率不高穩(wěn)健性不夠，難以用于模型檢驗(yàn)、缺乏概率解釋性且還存在主觀性以及易陷入局部最優(yōu)的問題，提供了一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)和多目標(biāo)遺傳算法的緩釋制劑處方優(yōu)化方法。

2、作為變量篩選的傳統(tǒng)方法，子集選擇法就是依據(jù)各種不同的規(guī)則掃描變量，然后建立包含不同變量的回歸模型。一般采用cp統(tǒng)計(jì)量準(zhǔn)則、aic準(zhǔn)則、bic準(zhǔn)則等來比較不同模型間的優(yōu)劣，最后把準(zhǔn)則最小所對應(yīng)的模型作為最優(yōu)的模型。最優(yōu)子集選擇和逐步選擇是兩種常用的子集選擇方法，但最優(yōu)子集法存在當(dāng)變量數(shù)呈指數(shù)增長，出現(xiàn)高維或超高維的情況時，會大大增大計(jì)算量和算法復(fù)雜度的缺陷。而逐步選擇法的缺點(diǎn)就是所選擇的模型的預(yù)測方差大，精度低。對于變量篩選，目前采用較多的是可同時進(jìn)行參數(shù)估計(jì)及變量選擇的系數(shù)壓縮法。其中l(wèi)asso法被廣泛應(yīng)用，它的原理是根據(jù)模型中系數(shù)的絕對值函數(shù)來壓縮模型中的系數(shù)，這樣可以使一些與評價指標(biāo)y的效應(yīng)非常弱的變量的系數(shù)被壓縮到一個很小的值，直到變?yōu)?，此時即可刪除對應(yīng)變量?？偟膩碚f，lasso法能夠篩選影響較大的變量，并得到相應(yīng)的最優(yōu)模型，從而降低實(shí)驗(yàn)時間和成本，提高實(shí)驗(yàn)效率。相比傳統(tǒng)的逐步回歸法、向前法等子集選擇法的過程是離散、無序及高方差。lasso則是連續(xù)、有序的一個過程，且方差較小，能快速計(jì)算，減少整個模型的預(yù)測誤差。但由于lasso在估計(jì)系數(shù)時，對于所有自變量的系數(shù)都無差別的使用了一樣的懲罰程度，變量間沒有主次之分，很有可能會使某些重要的變量被刪除出去。而自適應(yīng)lasso是根據(jù)傳統(tǒng)lasso的估計(jì)值的大小適應(yīng)性的調(diào)整其權(quán)重系數(shù)。當(dāng)lasso估計(jì)的系數(shù)很小時，自適應(yīng)lasso會給它一個較大的權(quán)重，使其快速壓縮到0，因此它克服了傳統(tǒng)lasso對于系數(shù)較大的變量給出的壓縮程度很大的缺點(diǎn)，較lasso而言能夠篩選出更少且合理的變量。因此，本發(fā)明將采用自適應(yīng)lasso對緩釋制劑試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行協(xié)變量篩選。

3、緩釋制劑的數(shù)據(jù)類型屬于重復(fù)測量數(shù)據(jù)，其特點(diǎn)是同一個體在不同時間點(diǎn)間的觀測值具有相關(guān)性，且不同個體間又存在差異性，這就使得每個個體的觀測向量的分量之間存在某種相關(guān)性，比如自相關(guān)、可交換相關(guān)、獨(dú)立相關(guān)等結(jié)構(gòu)，這樣重復(fù)測量數(shù)據(jù)就形成了特殊的協(xié)方差結(jié)構(gòu)矩陣，就導(dǎo)致了其建模時的困難性。對于緩釋制劑累積釋放度的建模方法，目前國內(nèi)外多采用二次型回歸模型、多重線性回歸模型等，由于緩釋制劑的累積釋放度具有相關(guān)性而傳統(tǒng)的建模方法不能揭示其特點(diǎn)，得出的結(jié)論會失效。廣義估計(jì)方程(gee)是用于分析具有非獨(dú)立特點(diǎn)的數(shù)據(jù)時采用的統(tǒng)計(jì)分析方法，在用gee建立模型時，需要用三種工作相關(guān)矩陣(可交換相關(guān)、自相關(guān)、無結(jié)構(gòu)相關(guān))分別建模，采用均方誤差(mse)和平均絕對誤差(mad)兩個指標(biāo)對三種矩陣結(jié)果進(jìn)行評價，進(jìn)而選出適當(dāng)?shù)墓ぷ飨嚓P(guān)矩陣。雖然廣義估計(jì)方程在建模時考慮了數(shù)據(jù)相關(guān)性的問題，但是其沒有真實(shí)的似然函數(shù)，很難用基于似然的信息準(zhǔn)則aic、bic來進(jìn)行模型的選擇。2000年qu等人對廣義估計(jì)方程進(jìn)行改進(jìn)，提出二次推斷函數(shù)(qif)，它彌補(bǔ)了gee的不足，能做擬合優(yōu)度檢驗(yàn)，并且能用aic、bic指標(biāo)評價模型效果，選擇最優(yōu)模型。qif將工作相關(guān)矩陣的逆矩陣進(jìn)行基矩陣展開，避免了對討厭參數(shù)的估計(jì)，當(dāng)工作相關(guān)矩陣指定錯誤時，qif估計(jì)的參數(shù)也是最優(yōu)的，而廣義估計(jì)方程則不是最優(yōu)，且qif估計(jì)參數(shù)更加有效穩(wěn)健。因此本發(fā)明將在協(xié)變量篩選的基礎(chǔ)上采用qif建立重復(fù)測量數(shù)據(jù)模型。

4、對于基于多時點(diǎn)的多目標(biāo)優(yōu)化問題，傳統(tǒng)優(yōu)化方法例如等高線圖法、綜合評分法、目標(biāo)規(guī)劃法等往往將多個目標(biāo)合成一個目標(biāo)，這些方法都存在極大的主觀性且易導(dǎo)致局部最優(yōu)，只能給出單目標(biāo)的唯一解，違背了多目標(biāo)解的原則。近些年發(fā)展起來的遺傳算法(genetic?algorithm)則可以很好地解決上述問題，這是一種隨機(jī)化的搜索方法，隨機(jī)的過程借鑒了生物界的進(jìn)化規(guī)律。因?yàn)榫忈屩苿└鲿r點(diǎn)的累積釋放度是相互制約，相互排斥的，優(yōu)化時需對各目標(biāo)進(jìn)行協(xié)調(diào)和折中處理，尋找所有目標(biāo)都相對較優(yōu)的解方案集，即pareto非劣解集，該集合可為決策者提供一組可人為選擇的、合理、可行的方案。改進(jìn)非劣分類遺傳算法(nsga-ⅱ)是由deb等人于2000年提出一種改進(jìn)的多目標(biāo)遺傳算法，在多目標(biāo)優(yōu)化方面表現(xiàn)出很強(qiáng)的優(yōu)勢。nsga-ⅱ算法的基本思想為：首先，隨機(jī)產(chǎn)生規(guī)模為n的初始種群，非支配排序后通過遺傳算法的選擇、交叉、變異三個基本操作得到第一代子代種群；其次，從第二代開始，將父代種群與子代種群合并，進(jìn)行快速非支配排序，同時對每個非支配層中的個體進(jìn)行擁擠度計(jì)算，根據(jù)非支配關(guān)系以及個體的擁擠度選取合適的個體組成新的父代種群；最后，通過遺傳算法的基本操作產(chǎn)生新的子代種群：依此類推，直到滿足程序結(jié)束的條件。其特點(diǎn)是引入快速非支配排序算法、精英策略、采用擁擠度和擁擠度比較算子，降低了計(jì)算的復(fù)雜度，使得pareto最優(yōu)解中相對前沿的個體可以均勻穩(wěn)定地?cái)U(kuò)展到整個解集，即pareto域，從而保證了種群的多樣性。因此本發(fā)明使用改進(jìn)非劣分類遺傳算法進(jìn)行緩釋制劑處方尋優(yōu)。

5、目前國內(nèi)外對緩釋制劑及重復(fù)測量數(shù)據(jù)均有很多理論研究，但是將遺傳算法用于緩釋制劑處方優(yōu)化少有研究，并且將機(jī)器學(xué)習(xí)算法和重復(fù)測量數(shù)據(jù)模型建立方法應(yīng)用于緩釋制劑處方優(yōu)化尚未見報道。綜上，本發(fā)明將采用自適應(yīng)lasso進(jìn)行協(xié)變量篩選，采用qif建立模型解決試驗(yàn)數(shù)據(jù)包含重復(fù)測量特征的問題，最后利用課題組編碼的nsga-ⅱ工具包實(shí)現(xiàn)優(yōu)化，創(chuàng)建緩釋制劑處方優(yōu)化系統(tǒng)，為緩釋制劑處方優(yōu)化研究提供分析策略。

6、本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的：一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)和多目標(biāo)遺傳算法的緩釋制劑處方優(yōu)化方法，包括如下步驟：

7、s1：采用自適應(yīng)lasso對緩釋制劑數(shù)據(jù)進(jìn)行協(xié)變量篩選，具體如下：

8、在自適應(yīng)lasso的估計(jì)系數(shù)時，將懲罰權(quán)重加入到lasso的懲罰項(xiàng)中，即：

9、

10、對于n組觀察結(jié)果，每一組觀察結(jié)果由一個響應(yīng)變量yi和p個相關(guān)自變量xi組成；另外，xij為解釋變量，為凸損失函數(shù)，為懲罰函數(shù)；其中，λn為非負(fù)調(diào)整參數(shù)，自適應(yīng)權(quán)重選取j＝1,2,…,p，正值γ是自適應(yīng)權(quán)重的一個次冪，并與階數(shù)相關(guān)。自適應(yīng)lasso可以保持估計(jì)結(jié)果的一致性，并且易于計(jì)算。模型估計(jì)的預(yù)測值往往精度較高。

11、s2：基于不同時點(diǎn)累積釋放度和藥物處方建立模型；具體如下：

12、s2-1：模型構(gòu)建：工作相關(guān)矩陣的逆矩陣采用多個基矩陣的線性組合來近似表達(dá)：

13、

14、ai,…,am為常數(shù)項(xiàng)，m1則為單位矩陣，m2,…,mm則由假定的工作相關(guān)矩陣結(jié)構(gòu)決定；包括兩種情況：①假定r(α)是一個可交換矩陣，那么公式(2)表示為r-1＝a1m1+a2m2，其中m1是單位矩陣，m2是一個對角元素為0，其他位置為1的矩陣；②假定r(α)是一階自回歸相關(guān)矩陣時，r-1表示為r-1＝a1m1+a2m2+a3m3，其中，m1仍是單位矩陣，m2則是對角元素為0，其他位置元素為1的矩陣，在矩陣m3中，除位置(1,1)，(n,n)上元素為1，其余均為0；

15、將公式(2)代入準(zhǔn)似然估計(jì)方程:得到以下的估計(jì)方程：

16、

17、在此方程中，未直接對參數(shù)a1,a2,…,am進(jìn)行估計(jì)，而是在gee的基礎(chǔ)上，引入了擴(kuò)展得分函數(shù)：

18、

19、由于在擴(kuò)展得分函數(shù)中，待估計(jì)參數(shù)的數(shù)量q少于估計(jì)方程數(shù)量r，如果將每個方程都等于0，那對于回歸系數(shù)來說，就無法得到一致性估計(jì)；因此利用廣義矩估計(jì)的思想：即當(dāng)r＞q時，通過將中r個估計(jì)方程的指定線性組合設(shè)置為盡可能接近0，從而得到回歸系數(shù)β的估計(jì)量，對公式(4)中的方程進(jìn)行組合優(yōu)化，并定義了二次推斷函數(shù)：

20、

21、公式(5)為二次推斷函數(shù)，當(dāng)它取最小值時，就可以達(dá)到最優(yōu)的參數(shù)估計(jì)；

22、s2-2：構(gòu)建評價指標(biāo)：使用赤池信息量準(zhǔn)則aic、貝葉斯信息準(zhǔn)則bic，對模型的好壞進(jìn)行判別：

23、s2-2-1：在樣本量較小時，aic是一種用于評估模型擬合效果和優(yōu)劣的指標(biāo)，其公式如下：

24、aic＝-2logl(θ|z)+2m?(6)

25、其中，m代表參數(shù)的個數(shù)；是對數(shù)似然函數(shù)，是所有觀測值對數(shù)似然函數(shù)之和；aic指標(biāo)數(shù)值越低，表示所建立模型優(yōu)良，擬合效果更佳。因此在可供選擇的多個模型中，選擇aic值最小的模型；當(dāng)樣本量太大時，由于其似然函數(shù)值過大，模型參數(shù)m的真實(shí)影響被掩蓋，aic準(zhǔn)則一般來說是會失效的。

26、s2-2-2：當(dāng)樣本量太大時，schwarz提出了bic，以克服aic準(zhǔn)則的不足，bic應(yīng)用于統(tǒng)計(jì)模型的選取中，具體公式如下：

27、bic＝-2log(θ|z)+mlnn?(7)

28、m代表參數(shù)個數(shù)，n代表樣本量，且使用mlnn代替了aic中的2m；由于bic考慮到了數(shù)據(jù)的樣本量，因此更具優(yōu)越性。同樣，當(dāng)bic越低時，模型的擬合度越高。二次推斷函數(shù)能夠得出似然比檢驗(yàn)結(jié)果，如q統(tǒng)計(jì)量、aic、bic等。在擬合優(yōu)度檢驗(yàn)中，h0假設(shè)為模型成立，p＞0.05則說明模型擬合良好；本發(fā)明同時采用aic和bic兩項(xiàng)指標(biāo)來初步評價qif的建模效果。

29、s3：將步驟s2所建立的模型與nsga-ⅱ結(jié)合以實(shí)現(xiàn)多目標(biāo)優(yōu)化過程。

30、遺傳算法(ga)是一類模擬生物自然選擇與自然進(jìn)化的隨機(jī)搜索算法，因其適用于求解高度復(fù)雜的非線性問題而得到了非常廣泛的應(yīng)用，同時它又具有較好的通用性。在解決只有單個目標(biāo)的復(fù)雜系統(tǒng)優(yōu)化問題時，遺傳算法的優(yōu)勢得到了充分展現(xiàn)。然而，現(xiàn)實(shí)世界中的優(yōu)化問題通常是多屬性的，被同時優(yōu)化的多個目標(biāo)之間是相互作用且相互沖突的，如一種藥物在體內(nèi)各時點(diǎn)的累積釋放度，為了達(dá)到總目標(biāo)的最優(yōu)化，通常需要對相互沖突的子目標(biāo)進(jìn)行綜合考慮，即對各子目標(biāo)進(jìn)行折衷。由此，針對多個目標(biāo)的優(yōu)化問題，出現(xiàn)了多目標(biāo)遺傳算法。步驟s3具體如下：

31、nsga-ⅱ的算法流程為：首先隨機(jī)產(chǎn)生規(guī)模為n的父代種群pn，非支配排序后通過選擇、交叉、變異得到子代種群qn；之后將兩個種群聯(lián)合并得到規(guī)模為2n的種群rn，并對其進(jìn)行非劣分類操作；最后計(jì)算每一非劣等級中所有個體的擁擠度；按照擁擠度選擇算子的原則產(chǎn)生下一代種群pn+1，進(jìn)化代數(shù)為n+1，判斷該種群進(jìn)化代數(shù)是否大于最大進(jìn)化代數(shù)；如果是，那么該算法結(jié)束，否則繼續(xù)進(jìn)化；如此循環(huán)，直到進(jìn)化到指定的最大進(jìn)化代數(shù)，滿足程序結(jié)束的條件。

32、步驟s3中，為解決nsga計(jì)算復(fù)雜度高且耗時，無精英策略，共享半徑需人為指定，容易受主觀影響等缺陷，nsga-ⅱ應(yīng)運(yùn)而生。主要做了以下3個方面的改進(jìn)：采用了一種快速的非支配排序方法，使算法的計(jì)算復(fù)雜度有所降低。從o(mn3)降至o(mn2)，m代表目標(biāo)函數(shù)的個數(shù)，n代表種群的大??；用擁擠度以及擁擠度比較算子替換人為調(diào)整選定的共享半徑的共享策略，然后在快速排序后的同級比較中作為獲勝標(biāo)準(zhǔn)，使個體在pareto域中可以擴(kuò)展，并且均勻分布，種群的多樣性得以保持；采用精英策略，其具體思路是將父代種群和它的子代種群放在一起競爭，通過競爭選擇較好的下一代種群，這樣就會將優(yōu)秀的父代被保留到下一代中，以此擴(kuò)大種群的多樣性和采樣的空間。所以nsga-ⅱ在多目標(biāo)優(yōu)化的問題上，是一種效率比較高的優(yōu)化方法。

33、與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有以下有益效果：本發(fā)明所提供的一種基于機(jī)器學(xué)習(xí)和多目標(biāo)遺傳算法的緩釋制劑處方優(yōu)化方法，首次將協(xié)變量選擇方法與重復(fù)測量數(shù)據(jù)模型建立方法及多目標(biāo)遺傳算法結(jié)合，創(chuàng)建基于機(jī)器學(xué)習(xí)和多目標(biāo)遺傳算法的緩釋制劑處方優(yōu)化系統(tǒng)，該系統(tǒng)為緩釋制劑配方優(yōu)化提供一套合理可行的方案，可以大大減少用預(yù)實(shí)驗(yàn)來探索最佳制備條件的次數(shù)，節(jié)約人力、物力和財(cái)力，對于解決醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中多目標(biāo)尋優(yōu)問題具有實(shí)際的指導(dǎo)意義及應(yīng)用價值，且可推廣至其他領(lǐng)域多目標(biāo)優(yōu)化問題的應(yīng)用中。