本發(fā)明涉及一種他達拉非片及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、他達拉非是男性勃起功能障礙(ed)的一線治療藥物之一，不僅起效快且不受進食影響，同時市場份額占比大。他達拉非片原研公司為美國禮來公司，2003年獲美國食品和藥品管理局(fda)批準上市，用于治療男性性功能障礙。2009年fda批準了他達拉非片劑用于治療肺動脈高壓。他達拉非片四種規(guī)格(20mg、10mg、5mg、2.5mg)片芯的處方組成均相同，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(cde)發(fā)布的《以藥動學(xué)參數(shù)為終點評價指標(biāo)的化學(xué)藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》，可將20mg規(guī)格作為生物等效性(be)規(guī)格，按照“做大免小”的策略，豁免其他規(guī)格be。

2、他達拉非是美國fda和cfda批準的唯一長效pde-5抑制劑，活性成分他達拉非的化學(xué)名為6-(1,3-苯并間二氧戊環(huán)-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫化-2-甲基,(6r，12ar)-吡嗪并[1',2'：1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，分子式為c22h19n3o4，幾乎不溶于水，易溶于二甲亞砜，微溶于二氯甲烷，極微溶于乙醇，在ph＝1.0-6.8的緩沖鹽溶液中微溶。他達拉非口服后快速吸收，服藥后中位時間2小時達到平均最大觀測血漿濃度(cmax)。但是他達拉非本身的溶解度較低，生物利用度較差。

3、美國原研專利(專利號：us7182958b1)公開了一種他達拉非片的制備方法：將他達拉非、崩解劑、粘合劑和稀釋劑內(nèi)加混合，使用粘合劑和表面活性劑的水溶液作為粘合劑，濕法制粒后干燥，外加崩解劑、稀釋劑和潤滑劑，最后混合、壓片、包衣。這種采用崩解劑內(nèi)外加相結(jié)合的方式，粘合劑采用內(nèi)加和配漿的方法，同時使用表面活性劑配漿和其他輔料內(nèi)加，旨在使難溶性他達拉非的溶解度增加，提高其生物利用度。但原研專利存在不同規(guī)格的片劑處方不一致，無法實現(xiàn)多規(guī)格豁免的策略。專利中提到他達拉非的粒徑d90為4μm，對于粗粒徑的他達拉非，可能需要增加氣流粉碎工序，制備工序較復(fù)雜，在實際生產(chǎn)過程中不宜操作。

4、山東魯抗股份醫(yī)藥有限公司申請的“一種他達拉非包衣片及其制備方法”(申請?zhí)枺篶n202311735578)的專利中，將他達拉非、稀釋劑、崩解劑和表面活性劑混合后進行濕法制粒，濕顆粒干燥后與潤滑劑混合后壓片，最后采用薄膜包衣。片芯處方為等比處方，稀釋劑、崩解劑、粘合劑和表面活性劑均為內(nèi)加的方式，通過控制片重來制備不同規(guī)格的制劑(10mg,5mg,2.5mg)，制備工藝簡單。但是體外溶出曲線顯示，溶出平臺偏低，且不同實施例之間前15min溶出速率存在較大差異，溶出行為相似性較差，存在一定的臨床試驗風(fēng)險。穩(wěn)定性研究中，長期和加速條件下的樣品溶出度變化趨勢缺乏有力數(shù)據(jù)支撐。

5、通化萬通藥業(yè)股份有限公司申請的“一種他達拉非片的制備方法”(申請?zhí)枺篶n117503716a)的專利中，將他達拉非、稀釋劑、粘合劑。崩解劑內(nèi)加混合，粘合劑和表面活性劑配漿加入，濕法制粒后干燥，外加崩解劑和潤滑劑，最后混合、壓片、包衣。制備方法在原研專利基礎(chǔ)上，將微晶纖維素全部內(nèi)加參與濕法制粒，改變濕法制粒的物料組成，降低干混混合均勻度不合格風(fēng)險，但是預(yù)混、總混和總混下料后混合均勻度rsd增大，增加了預(yù)混、總混混合均勻度不合格的風(fēng)險。并且產(chǎn)品體外溶出速率偏低，15min溶出度在85％左右，溶出平臺較低，在存在一定的臨床試驗風(fēng)險。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明為了克服現(xiàn)有技術(shù)中他達拉非片劑的溶解度低、生物利用度低，制備工序較復(fù)雜等技術(shù)缺陷，提供了一種他達拉非片及其制備方法。本發(fā)明的他達拉非片具有較高的溶解度，預(yù)示著具有良好的生物利用度，易于產(chǎn)業(yè)化，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定等優(yōu)勢。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種他達拉非片，其包括片芯和包裹在所述片芯外的外衣；

4、所述片芯按重量份包括：他達拉非20份、第一崩解劑9-16份、第一粘合劑1.5-4份、第二粘合劑3-8份、第一稀釋劑230-260份和表面活性劑0.5-1.5份；所述他達拉非的粒徑分布滿足：d90：20-70μm，d50：4-35μm；

5、所述外衣按重量份包括：第二稀釋劑40-70份、第二崩解劑7-14份和潤滑劑1-3份。

6、本發(fā)明中，所述片芯和所述外衣當(dāng)中的“份”表示同樣的計量單位。

7、本發(fā)明中，所述他達拉非可未經(jīng)破碎處理。

8、本發(fā)明中，所述他達拉非可經(jīng)過篩處理。所述過篩處理可采用24目篩進行。

9、本發(fā)明中，所述第一崩解劑為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，例如交聯(lián)羧甲纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。

10、本發(fā)明中，所述第一崩解劑的重量份可為9.84份、12.60份或15.75份。

11、本發(fā)明中，所述第一崩解劑可經(jīng)過篩處理。所述過篩處理可采用24目篩進行。

12、本發(fā)明中，所述第一粘合劑為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，可選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和聚維酮中的一種或多種。

13、本發(fā)明中，所述第一粘合劑可經(jīng)過篩處理。所述過篩處理可采用24目篩進行。

14、本發(fā)明中，所述第一粘合劑的重量份可為2.45份。

15、本發(fā)明中，所述第二粘合劑為本領(lǐng)域常規(guī)擇，可選自羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和聚維酮中的一種或多種。

16、本發(fā)明中，所述第二粘合劑可經(jīng)過篩處理。所述過篩處理可采用24目篩進行。

17、本發(fā)明中，所述第二粘合劑的重量份可為5.60份。

18、其中，所述羥丙纖維素可為粒徑互不相同的第一羥丙纖維素(exf)和/或第二羥丙纖維素(ef)；

19、所述第一羥丙纖維素的粒徑分布可為：

20、 >150μm ≤20％ >180μm ≤10％ >250μm ≤0.1％

21、所述第二羥丙纖維素的粒徑分布可為：

22、 >600μm ≤15％ >850μm ≤1.0％

23、所述第一羥丙纖維素和所述第二羥丙纖維素的質(zhì)量比可為(3-8):(1.5-4)，例如8:3.5。

24、本發(fā)明中，所述第一稀釋劑為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，可選自乳糖、玉米淀粉、甘露醇和微晶纖維素中的一種或多種。

25、本發(fā)明中，所述第一稀釋劑可經(jīng)過篩處理。所述過篩處理可采用24目篩進行。

26、其中，所述乳糖可為粒徑互不相同的第一乳糖(200m)或第二乳糖(f100)；所述第一乳糖的粒徑分布可為：

27、 <45μm 50～65％ <100μm ≥90％ <150μm ≥96％ <250μm ≥99％

28、所述第二乳糖的粒徑分布可為：

29、 <32μm ≤10％ <100μm 20～45％ <200μm ≥80％

30、所述第一乳糖和第二乳糖的質(zhì)量比可為(200-220):(30-40)，較佳地為(5.5-6.5):1，例如5.82:1、5.98:1或6.12:1。

31、本發(fā)明中，所述第一稀釋劑的重量份可為235-250份，例如238.72份、244.30份或249.22份。

32、本發(fā)明中，所述表面活性劑為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，可選自十二烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉和硫酸化蓖麻油中的一種或多種。

33、本發(fā)明中，所述表面活性劑的重量份可為0.98-1.00份。

34、本發(fā)明中，所述第二稀釋劑為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，可選自乳糖、玉米淀粉、甘露醇和微晶纖維素中的一種或多種。

35、本發(fā)明中，所述第二稀釋劑可經(jīng)過篩處理。所述過篩處理較佳地采用24目篩進行。

36、本發(fā)明中，所述第二稀釋劑的重量份可為52.50份。

37、在本發(fā)明某具體實施方式中，所述第一稀釋劑為第一乳糖和第二乳糖，所述第二稀釋劑為微晶纖維素，所述第一乳糖、所述第二乳糖和所述微晶纖維素的質(zhì)量比為203.72:35:52.5、209.30:35:52.5或214.22:35:52.5。

38、本發(fā)明中，所述第二崩解劑為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，例如交聯(lián)羧甲纖維素鈉和/或羧甲基淀粉鈉。

39、本發(fā)明中，所述第二崩解劑可經(jīng)過篩處理。所述過篩處理較佳地采用24目篩進行。

40、本發(fā)明中，所述第二崩解劑的重量份可為7.66份、9.80份或12.25份。

41、本發(fā)明中，所述第二崩解劑和所述第一崩解劑的重量份之和可為20-30份。

42、本發(fā)明中，所述潤滑劑為本領(lǐng)域常規(guī)選擇，例如硬脂酸鎂和/或硬脂酸鈣。

43、本發(fā)明中，所述潤滑劑的重量份可為1.75-1.80份。

44、本發(fā)明中，所述他達拉非片還可包括包裹在所述外衣外的包衣層。所述包衣層的含量為2.0％-3.0％，百分比為包衣層的質(zhì)量與不含包衣層的他達拉非片的重量之比。所述包衣層的成分可為本領(lǐng)域常規(guī)的薄膜包衣預(yù)混劑。

45、第二方面，本發(fā)明提供一種他達拉非片的制備方法，其包括以下步驟：

46、s1、將混合漿液制粒，得到濕顆粒；所述混合漿液包括粘合劑溶液和第一混合粉料；所述粘合劑溶液包括第一粘合劑1.5-4份、表面活性劑0.5-1.5份和溶劑；所述第一混合粉料包括他達拉非20份、第一崩解劑9-16份、第二粘合劑3-8份和第一稀釋劑230-260份；所述他達拉非的粒徑分布滿足：d90：20-70μm，d50：4-35μm；

47、s2、將混合物壓片；所述混合物包括第二混合粉料和干燥后的所述濕顆粒；所述第二混合粉料包括第二稀釋劑40-70份、第二崩解劑7-14份和潤滑劑1-3份。

48、本發(fā)明中，步驟s1和步驟s2當(dāng)中的“份”表示同樣的計量單位。

49、本發(fā)明中，步驟s1中，所述第一粘合劑可先與一部分的加熱的溶劑混合。所述加熱的溫度可為60-80℃。

50、本發(fā)明中，步驟s1中，所述第一粘合劑可為如前所述。

51、本發(fā)明中，步驟s1中，所述表面活性劑可為如前所述。

52、本發(fā)明中，步驟s1中，所述溶劑可為水。

53、本發(fā)明中，步驟s1中，所述他達拉非可為如前所述。

54、本發(fā)明中，步驟s1中，所述第一崩解劑可為如前所述。

55、本發(fā)明中，步驟s1中，所述第二粘合劑可為如前所述。

56、本發(fā)明中，步驟s1中，所述第一稀釋劑可為如前所述。

57、本發(fā)明中，步驟s1中，所述制粒前，可將所述混合漿液加入制粒設(shè)備中。所述混合漿液加入時的剪切轉(zhuǎn)速可為500-1500rpm，例如800-1200rpm。所述混合漿液的加入速率可為31-93g/min，例如31-62g/min。

58、本發(fā)明中，步驟s1中，所述制粒時，攪拌轉(zhuǎn)速可為150-250rpm，例如180-220rpm。

59、本發(fā)明中，步驟s1中，所述制粒時，剪切轉(zhuǎn)速可為1500-2000rpm，例如1800-2000rpm。

60、本發(fā)明中，步驟s1中，所述制粒時，可采用加壓霧化。所述加壓霧化的壓力可為0.01-0.05mpa，例如0.02-0.04mpa。

61、本發(fā)明中，步驟s2中，所述干燥時，進風(fēng)溫度可為50-70℃，例如55-65℃。

62、本發(fā)明中，步驟s2中，所述干燥時，進風(fēng)風(fēng)量可為100-300m3/h，例如180-220m3/h。

63、本發(fā)明中，步驟s2中，所述干燥時，可以顆粒水分<2.0％，作為干燥終點。

64、本發(fā)明中，步驟s2中，所述干燥時，使用的設(shè)備為本領(lǐng)域常規(guī)設(shè)備，例如流化床。

65、本發(fā)明中，步驟s2中，所述干燥后，還可進行整粒。所述整粒，可采用16目篩網(wǎng)進行。

66、本發(fā)明中，步驟s2中，干燥后的所述濕顆?？上扰c所述第二稀釋劑和所述第二崩解劑混合，再與所述潤滑劑混合。所述混合時，使用的設(shè)備為本領(lǐng)域常規(guī)設(shè)備，例如高效三維混合機。所述混合的時間可為7-15min。

67、本發(fā)明中，步驟s2中，所述壓片的目標(biāo)片重可為350mg。

68、本發(fā)明中，步驟s2中，所述壓片時，可控制所得片劑的維氏硬度范圍為70-110n或70-90n。

69、本發(fā)明中，當(dāng)所述他達拉非片還包括包裹在所述外衣外的包衣層時，他達拉非片的制備方法還包括以下步驟：將步驟s2中得到的壓片在包衣溶液中進行包衣，得到包衣層。

70、其中，所述包衣層的含量可為2.0％-3.0％，百分比為包衣層的質(zhì)量與不含包衣層的他達拉非片的重量之比。

71、其中，所述包衣溶液包括包衣前驅(qū)體和溶劑。所述包衣前驅(qū)體可為本領(lǐng)域常規(guī)的薄膜包衣預(yù)混劑。所述溶劑可為水。所述包衣溶液的固含量可為8％-16％，例如12％。

72、在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

73、本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

74、本發(fā)明的積極進步效果在于：

75、(1)本發(fā)明的他達拉非片中，他達拉非原料藥未經(jīng)粉碎處理，使得產(chǎn)品的混合均勻度較高，且保證了產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)含量，提高了他達拉非的體外溶解釋放速率，增加了他達拉非的體外溶出度，預(yù)示著有更好的生物利用度；

76、(2)本發(fā)明的他達拉非片的制備方法中，他達拉非原料藥經(jīng)歷過篩處理，有效防止物料結(jié)塊，保證產(chǎn)品最終質(zhì)量；

77、(3)本發(fā)明的他達拉非片的制備方法中，將表面活性劑配漿加入，崩解劑采用內(nèi)外加的方式，粘合劑配漿和內(nèi)加，可增加他達拉非片的溶解度，提高其生物利用度；

78、(4)本發(fā)明的他達拉非片的制備方法中，沒有氣流粉碎工序，能耗低、操作常規(guī)，更容易實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，帶來更好的經(jīng)濟效益。