本發(fā)明屬于藥物制劑，具體涉及一種枸櫞酸坦度螺酮薄膜衣片劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、坦度螺酮是5-ht1a受體激動劑，是一種抗焦慮藥物。該品種由日本住友制藥株式會社開發(fā)，并首先于1996年在日本上市，商品名為“sediel”，上市劑型為薄膜衣片劑。2003年，本品進入中國市場，上市規(guī)格為10mg/片，適應(yīng)各種神經(jīng)癥所致的焦慮狀態(tài)，如廣泛性焦慮癥，以及原發(fā)性高血壓、消化性潰瘍等軀體疾病伴發(fā)的焦慮狀態(tài)。

2、坦度螺酮可選擇性作用于腦內(nèi)5-羥色胺受體亞型之一的5-ht1a受體，從而發(fā)揮抗焦慮作用和改善心身疾病模型的癥狀。主要機制與5-羥色胺能神經(jīng)突觸后膜的5-ht2受體密度下調(diào)有關(guān)。長期使用同時還可以發(fā)揮抗抑郁作用。與傳統(tǒng)抗焦慮藥相比，其抗焦慮作有效性、安全性更高。經(jīng)過長期臨床應(yīng)用驗證，坦度螺酮具有顯著的抗焦慮作用，值得臨床推廣使用。

3、迄今為止，坦度螺酮的上市制劑只有薄膜衣片劑及膠囊劑。同時專利cn116283926a中提供了一種枸櫞酸坦度螺酮薄膜衣片的制備方法，使用普通濕法制粒方式，同時處方中含量大量乳糖，中國大約有90％成年人有乳糖不耐受癥狀，因此需減少處方中乳糖用量或?qū)ふ铱梢蕴鎿Q乳糖的輔料，同樣制粒方式也存在含量不均一的風(fēng)險。

4、另外，原研制劑(枸櫞酸坦度螺酮片(規(guī)格：10mg，商品名“sediel”))配方中也含有大量乳糖，同時原研在ph6.8磷酸鹽介質(zhì)中5min溶出rsd較大為18.17％。

5、以上現(xiàn)有技術(shù)存在使用乳糖及普通制粒方式，未能解決乳糖不耐受及含量不均一的風(fēng)險。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的是在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，提供一種枸櫞酸坦度螺酮薄膜衣片劑，包括片芯和包衣，片芯由枸櫞酸坦度螺酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉，羧甲纖維素鈣、聚乙烯醇eg-05p和硬脂酸鎂制成，在配方中避免使用乳糖，以及控制各組分的用量和包衣增重比例，掩蓋枸櫞酸坦度螺酮本身的吸濕性，且采用流化床制粒方式，使得批間差異大大降低，同時控制了原料藥的粒徑，能使樣品的溶出度始終保存在一定的范圍內(nèi)，同時在ph6.8磷酸鹽介質(zhì)中5min溶出rsd遠(yuǎn)小于原研制劑，保證了批內(nèi)均一性，解決了在制備過程中制粒不均勻，批間差異大，并且長期使用乳糖，產(chǎn)生乳糖不耐受的問題。

2、本發(fā)明的另一個目的是提供上述枸櫞酸坦度螺酮薄膜衣片劑的制備方法。

3、本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

4、一種枸櫞酸坦度螺酮薄膜衣片劑，該薄膜衣片劑包括片芯和包衣，所述片芯由枸櫞酸坦度螺酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉，羧甲纖維素鈣、聚乙烯醇eg-05p和硬脂酸鎂制成；由羥丙甲纖維素、濃甘油、二氧化鈦和巴西棕櫚蠟組成的包衣粉，對所得片芯進行包衣。

5、對于本發(fā)明而言，在該薄膜衣片劑的制備過程中，先將枸櫞酸坦度螺酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉和羧甲纖維素鈣混合均勻，加入聚乙烯醇eg-05p水溶液作為粘合劑溶液進行流化床制粒，干燥后整粒，收集所得顆粒與硬脂酸鎂混合后進行壓片，制成片芯；采用由羥丙甲纖維素、濃甘油、二氧化鈦和巴西棕櫚蠟制成的包衣液對所得片芯進行包衣，即得。

6、由于活性組分枸櫞酸坦度螺酮本身的吸濕性，制成的片芯不可避免存在較高的吸濕性，在本發(fā)明中，采用羥丙甲纖維素、濃甘油、二氧化鈦和巴西棕櫚蠟作為包衣粉，對片芯進行包衣，并控制包衣增重比例，可以基本防止制成的片芯吸潮。

7、對于本發(fā)明而言，活性組分枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為1:0.08～0.12，可以但不局限于1:0.08、1:0.082、1:0.084、1:0.086、1:0.09、1:0.092、1:0.094、1:0.096、1:0.098、1:0.102、1:0.104、1:0.106、1:0.108、1:0.11或:0.12，為了獲得更好的效果，櫞酸坦度螺酮與羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為1:0.09～0.10，更優(yōu)選地，枸櫞酸坦度螺酮與羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為1:0.10。

8、對于本發(fā)明而言，活性組分枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中濃甘油的質(zhì)量比為1:0.2～0.5，可以但不局限于1:0.20、1:0.25、1:0.30、1:0.35、1:0.40、1:0.45或1:0.50，為了獲得更好的效果，枸櫞酸坦度螺酮與濃甘油的質(zhì)量比為1:0.35～0.45，更優(yōu)選地，枸櫞酸坦度螺酮與濃甘油的質(zhì)量比為1:0.40。

9、對于本發(fā)明而言，活性組分枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中二氧化鈦的質(zhì)量比為1:0.35～0.40，可以但不局限于1:0.35、1:0.36、1:0.37、1:0.38、1:0.385、1:0.39或1:0.40，為了獲得更好的效果，枸櫞酸坦度螺酮與二氧化鈦的質(zhì)量比為1:0.38～0.39，更優(yōu)選地，枸櫞酸坦度螺酮與二氧化鈦的質(zhì)量比為1:0.385。

10、對于本發(fā)明而言，活性組分枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中巴西棕櫚蠟的質(zhì)量比為1:0.1～0.6，可以但不局限于1:0.10、1:0.15、1:0.20、1:0.25、1:0.30、1:0.35、1:0.40、1:0.45、1:0.50、1:0.55或1:0.60，為了獲得更好的效果，枸櫞酸坦度螺酮與巴西棕櫚蠟的質(zhì)量比為1:0.4～0.5，更優(yōu)選地，枸櫞酸坦度螺酮與巴西棕櫚蠟的質(zhì)量比為1:0.45。

11、在一種方案中，本發(fā)明提供的薄膜衣片劑包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的組分制成：枸櫞酸坦度螺酮10份，預(yù)膠化淀粉60～70份，玉米淀粉1.5～3.0份，羧甲纖維素鈣2.0～3.5份，聚乙烯醇eg-05p?0.3～1.2份，硬脂酸鎂0.8～2.8份；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為1:0.08～0.12；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中濃甘油的質(zhì)量比為1:0.2～0.5；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中二氧化鈦的質(zhì)量比為1:0.35～0.40；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中巴西棕櫚蠟的質(zhì)量比為1:0.1～0.6。

12、在一種優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供的薄膜衣片劑包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的組分制成：枸櫞酸坦度螺酮10份，預(yù)膠化淀粉64～68份，玉米淀粉2.0～2.5份，羧甲纖維素鈣2.5～3.0份，聚乙烯醇eg-05p?0.5～1.0份，硬脂酸鎂1.0～1.5份；其中，枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為1:0.09～0.10；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中濃甘油的質(zhì)量比為1:0.35～0.45；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中二氧化鈦的質(zhì)量比為1:0.38～0.39；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中巴西棕櫚蠟的質(zhì)量比為1:0.4～0.5。

13、在一種更優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供的薄膜衣片劑包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的組分制成：枸櫞酸坦度螺酮10份，預(yù)膠化淀粉65～67份，玉米淀粉2.1～2.3份，羧甲纖維素鈣2.7～2.9份，聚乙烯醇eg-05p?0.8份，硬脂酸鎂1.2份；其中，枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為1:0.10；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中濃甘油的質(zhì)量比為1:0.4；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中二氧化鈦的質(zhì)量比為1:0.385；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中巴西棕櫚蠟的質(zhì)量比為1:0.45。

14、在一種特別優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供的薄膜衣片劑包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的組分制成：枸櫞酸坦度螺酮10份，預(yù)膠化淀粉65份，玉米淀粉2.1份，羧甲纖維素鈣2.7份，聚乙烯醇eg-05p?0.8份，硬脂酸鎂1.2份；其中，枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為1:0.10；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中濃甘油的質(zhì)量比為1:0.4；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中二氧化鈦的質(zhì)量比為1:0.385；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中巴西棕櫚蠟的質(zhì)量比為1:0.45；也就是：包衣粉中羥丙甲纖維素為1份；包衣粉中濃甘油為4份；包衣粉中二氧化鈦為3.85份；包衣粉中巴西棕櫚蠟為4.5份。

15、例如，本發(fā)明提供的薄膜衣片劑包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的組分制成：枸櫞酸坦度螺酮10.0g，預(yù)膠化淀粉65.0g，玉米淀粉2.1g，羧甲纖維素鈣2.7g，聚乙烯醇eg-05p?0.8g，硬脂酸鎂1.2g；其中，包衣粉中羥丙甲纖維素為1.0g；包衣粉中濃甘油為4.0g；包衣粉中二氧化鈦為3.85g；包衣粉中巴西棕櫚蠟為4.5g。

16、在一種特別優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供的薄膜衣片劑包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的組分制成：枸櫞酸坦度螺酮10份，預(yù)膠化淀粉66份，玉米淀粉2.2份，羧甲纖維素鈣2.8份，聚乙烯醇eg-05p?0.8份，硬脂酸鎂1.2份；其中，枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為1:0.10；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中濃甘油的質(zhì)量比為1:0.4；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中二氧化鈦的質(zhì)量比為1:0.385；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中巴西棕櫚蠟的質(zhì)量比為1:0.45；也就是：包衣粉中羥丙甲纖維素為1份；包衣粉中濃甘油為4份；包衣粉中二氧化鈦為3.85份；包衣粉中巴西棕櫚蠟為4.5份。

17、例如，本發(fā)明提供的薄膜衣片劑包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的組分制成：枸櫞酸坦度螺酮10.0g，預(yù)膠化淀粉66.0g，玉米淀粉2.2g，羧甲纖維素鈣2.8g，聚乙烯醇eg-05p?0.8g，硬脂酸鎂1.2g；其中，包衣粉中羥丙甲纖維素為1.0g；包衣粉中濃甘油為4.0g；包衣粉中二氧化鈦為3.85g；包衣粉中巴西棕櫚蠟為4.5g。

18、在一種特別優(yōu)選方案中，本發(fā)明提供的薄膜衣片劑包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的組分制成：枸櫞酸坦度螺酮10份，預(yù)膠化淀粉67份，玉米淀粉2.3份，羧甲纖維素鈣2.9份，聚乙烯醇eg-05p?0.8份，硬脂酸鎂1.2份；其中，枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中羥丙甲纖維素的質(zhì)量比為1:0.10；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中濃甘油的質(zhì)量比為1:0.4；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中二氧化鈦的質(zhì)量比為1:0.385；枸櫞酸坦度螺酮與包衣粉中巴西棕櫚蠟的質(zhì)量比為1:0.45；也就是：包衣粉中羥丙甲纖維素為1份；包衣粉中濃甘油為4份；包衣粉中二氧化鈦為3.85份；包衣粉中巴西棕櫚蠟為4.5份。

19、例如，本發(fā)明提供的薄膜衣片劑包括片芯和包衣，片芯由以下重量份的組分制成：枸櫞酸坦度螺酮10.0g，預(yù)膠化淀粉67.0g，玉米淀粉2.3g，羧甲纖維素鈣2.9g，聚乙烯醇eg-05p?0.8g，硬脂酸鎂1.2g；其中，包衣粉中羥丙甲纖維素為1.0g；包衣粉中濃甘油為4.0g；包衣粉中二氧化鈦為3.85g；包衣粉中巴西棕櫚蠟為4.5g。

20、本發(fā)明還提供了上述枸櫞酸坦度螺酮薄膜衣片劑的制備方法，包括如下步驟：

21、(1)預(yù)處理：枸櫞酸坦度螺酮進行粉碎處理；輔料過篩，備用；

22、(2)粘合劑溶液的配制：將聚乙烯醇eg-05p與水混合均勻，制成粘合劑溶液；

23、(3)制粒：將枸櫞酸坦度螺酮與預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉、羧甲纖維素鈣加入流化床中，混合均勻，采用頂噴方式加入步驟(2)所得粘合劑溶液進行流化床制粒，干燥后整粒；

24、(4)總混和壓片：收集步驟(3)所得顆粒與硬脂酸鎂混合后進行壓片；

25、(5)包衣液的配制：將羥丙甲纖維素、濃甘油、二氧化鈦和巴西棕櫚蠟作為包衣粉，與水混合均勻，制成包衣液；

26、(6)包衣：將步驟(4)得到的片芯，加入步驟(5)所得包衣液進行包衣，即得。

27、對于本發(fā)明而言，在步驟(1)中，枸櫞酸坦度螺酮進行粉碎處理，控制粒徑d90為70μm-160μm。輔料過40～80目篩。

28、對于本發(fā)明而言，在步驟(2)中，粘合劑水溶液中聚乙烯醇eg-05p的質(zhì)量含量為5～8％，可以但不局限于5％、5.5％、6％、6.5％、7.0％、7.5％或8％，優(yōu)選地，粘合劑水溶液中聚乙烯醇eg-05p的質(zhì)量含量為6％。

29、對于本發(fā)明而言，在步驟(3)中，流化床制粒時的參數(shù)條件如下：進風(fēng)溫度50～60℃，風(fēng)量100～120m3/h，物料溫度30～40℃，蠕動泵速度5～15rpm。干燥參數(shù)如下：物料溫度60℃，干燥30min，至水分不高于2％。

30、對于本發(fā)明而言，在步驟(5)中，包衣液中包衣粉的質(zhì)量含量為10～15％，可以但不局限于10％、10.5％、11％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14％、14.5％或15％，優(yōu)選地，包衣液中包衣粉的質(zhì)量含量為12％。

31、對于本發(fā)明而言，在步驟(6)中，包衣時的參數(shù)條件如下：風(fēng)溫度70～80℃，出風(fēng)溫度在35～45℃，包衣機的速度設(shè)為3～8rpm，蠕動泵速度1～10rpm，霧化壓力設(shè)置0.1～0.4mp，開槍壓力設(shè)置0.1～0.4mpa，片床溫度在40～55℃，當(dāng)包衣增重至2.0％～4.0％時，停止噴液干燥15min。

32、采用本發(fā)明的技術(shù)方案，優(yōu)勢如下:

33、本發(fā)明提供一種枸櫞酸坦度螺酮薄膜衣片劑，包括片芯和包衣，片芯由枸櫞酸坦度螺酮、預(yù)膠化淀粉、玉米淀粉，羧甲纖維素鈣、聚乙烯醇eg-05p和硬脂酸鎂制成，由羥丙甲纖維素、濃甘油、二氧化鈦和巴西棕櫚蠟組成的包衣粉，對所得片芯進行包衣，在配方中避免使用乳糖，以及控制各組分的用量和包衣增重比例，掩蓋枸櫞酸坦度螺酮本身的吸濕性，且采用流化床制粒方式，使得批間差異大大降低，同時控制了原料藥的粒徑，能使樣品的溶出度始終保存在一定的范圍內(nèi)，同時在ph6.8磷酸鹽介質(zhì)中5min溶出rsd遠(yuǎn)小于原研制劑，保證了批內(nèi)均一性，解決了在制備過程中制粒不均勻，批間差異大，并且長期使用乳糖，產(chǎn)生乳糖不耐受的問題。