本發(fā)明涉及生物，尤其涉及精氨酸在制備防治唑來膦酸引起的腎損傷的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，op)是一種內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)、免疫、遺傳多種復(fù)合因素引起的代謝性疾病，是以骨量減低、骨組織微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病。骨質(zhì)疏松癥分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥兩大類。其中，原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(ⅰ型)、老年骨質(zhì)疏松癥(ⅱ型)和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥(包括青少年型)。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由任何影響骨代謝疾病和(或)藥物及其他明確病因?qū)е碌墓琴|(zhì)疏松癥。

2、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥可通過藥物治療得到緩解。目前的抗骨質(zhì)疏松藥物按作用機(jī)制分為：骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑、雙重作用藥物、其他機(jī)制類藥物及中成藥。骨吸收抑制劑包括雙膦酸鹽類藥物、rankl單克隆抗體(地舒單抗)、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective?estrogen?receptor?modulators,serms)和降鈣素。骨形成促進(jìn)劑有甲狀旁腺激素(parathyroidhormone,pth)和pth相關(guān)蛋白(pth-relatedprotein,pthrp)。雙重作用藥物有硬骨抑素單克隆抗體羅莫佐單抗。其他機(jī)制類藥物包括活性維生素d及其類似物和維生素k2[3]。

3、雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松的臨床應(yīng)用始于二十世紀(jì)九十年代，先后經(jīng)歷了三代藥物開發(fā)。第一代的代表性藥物是依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、替魯膦酸鈉；第二代產(chǎn)品的代表是帕米膦酸鈉、阿侖膦酸鈉；第三代產(chǎn)品包括伊班膦酸鈉、利塞膦酸鈉、唑來膦酸鈉。目前上述代表性藥物均已在中國(guó)上市。

4、唑來膦酸是第三代雙膦酸鹽類藥物，通過抑制破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡而抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換，其可顯著降低絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)并增加骨密度，是預(yù)防椎體骨折最有效的雙膦酸鹽類藥物。在使用唑來膦酸人群中約1/3患者出現(xiàn)不良反應(yīng)。最常見的不良反應(yīng)是流感樣癥狀，包括骨痛、發(fā)熱、疲乏、寒戰(zhàn)、關(guān)節(jié)痛和肌痛、關(guān)節(jié)炎及繼發(fā)的關(guān)節(jié)腫脹。這些反應(yīng)通常發(fā)生于給藥后3天內(nèi)，且通常在幾天內(nèi)緩解。少部分患者還可能出現(xiàn)血漿磷酸鹽水平降低(約20％的患者)、惡心(約5.8％)、嘔吐(約2.6％)等癥狀。據(jù)報(bào)告，頜骨壞死主要發(fā)生在接受靜脈注射雙膦酸鹽治療的癌癥患者中[4]。此外，有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道了多起關(guān)于唑來膦酸致腎損傷的病例。

5、腎損傷的誘因有很多，除了唑來膦酸外，還有很多藥物或病因都會(huì)引起腎損傷，如抗生素類藥物、抗癌藥物(如紫杉醇)等藥物經(jīng)過腎臟代謝，如果長(zhǎng)期服用或服用給藥量較大時(shí)，對(duì)腎臟都會(huì)造成一定的損傷。長(zhǎng)期高血糖會(huì)損害腎臟的血管和細(xì)胞，導(dǎo)致腎功能逐漸下降，持續(xù)的高血壓會(huì)增加腎臟血管的壓力，導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能受損。此外，外傷比如車禍、高出墜落等也會(huì)導(dǎo)致腎臟創(chuàng)傷。由于腎損傷的誘因不同，后續(xù)治療手段也存在一定的差異。因此，需要根據(jù)腎臟損傷的疾病誘因選擇對(duì)應(yīng)的治療藥物，如臨床高血脂導(dǎo)致的腎損傷，選擇他汀類藥物降脂，而起到保護(hù)腎臟作用，如腎損傷是由于腎內(nèi)科疾病所致，在病情較輕階段可以選擇鹽酸貝那普利、卡托普利、氯沙坦鉀等常見治療腎病基礎(chǔ)的藥物。目前，雙膦酸鹽導(dǎo)致腎損傷的確切機(jī)制尚不清楚，至今為止，還未發(fā)現(xiàn)能夠有效地治療或預(yù)防唑來膦酸引起的腎損傷的藥物。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明提供了精氨酸在制備防治唑來膦酸引起的腎損傷的藥物中的應(yīng)用。研究表明，精氨酸對(duì)唑來膦酸引起的腎損傷具有良好的防治效果。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

3、精氨酸在制備防治腎損傷的藥物中的應(yīng)用。

4、腎損傷是指腎臟受到各種因素的作用，導(dǎo)致腎臟的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生異常改變。本發(fā)明中，腎損傷主要是由藥物或指病理引起的腎臟損傷，其中，藥物引起的腎損傷又稱為腎毒性。

5、一些實(shí)施方案中，所述腎損傷為唑來膦酸引起的腎損傷(即腎毒性)；其中，精氨酸防治唑來膦酸引起的腎損傷，是指精氨酸拮抗了唑來膦酸導(dǎo)致的腎損傷。所述防治包括：改善腎臟的病理?yè)p傷和/或降低腎毒性相關(guān)的血液生化指標(biāo)水平。

6、其中，所述腎臟的病理?yè)p傷包括如下至少一種：尿液呈暗紅色，腎臟皮質(zhì)/被膜/腎乳頭輕微至輕度炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，皮質(zhì)輕度嗜堿性腎小管，腎小管輕度至明顯擴(kuò)張、輕微至明顯變性/壞死、皮質(zhì)/髓質(zhì)中度至明顯管型。

7、所述調(diào)控腎毒性相關(guān)的血液生化指標(biāo)包括：降低尿素和/或肌酐水平，和/或降低炎癥因子水平。

8、更具體地，所述炎癥因子水平包括tnfα。

9、本發(fā)明提供的上述應(yīng)用中，所述藥物的活性成分為精氨酸。所述精氨酸的有效劑量為750～4500mg/kg體重。

10、本發(fā)明所述的上述應(yīng)用中，所述藥物的活性成包括精氨酸和唑來膦酸。所述唑來膦酸和精氨酸的質(zhì)量比為1:150～600；具體可為1:150、1：300、1:600。

11、另一些實(shí)施方案中，研究表明，精氨酸對(duì)唑糖尿病引起的腎損傷具有良好的防治效果。因此，本發(fā)明還提供了精氨酸在制備防治糖尿病引起的腎損傷的藥物中的應(yīng)用。所述防治包括：提高足細(xì)胞活力、降低氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平、促進(jìn)足細(xì)胞抗炎因子水平和/或抑制足細(xì)胞促炎因子水平。

12、所述氧化應(yīng)激標(biāo)志物包括ros。

13、所述足細(xì)胞促炎因子包括il-6；所述足細(xì)胞抗炎因子包括il-10。

14、本發(fā)明提供的精氨酸在制備防治糖尿病引起的腎損傷的藥物中的應(yīng)用中，所述藥物的活性成分為精氨酸。進(jìn)一步的，所述精氨酸的濃度為0.5～1.5mm，具體可為0.5mm、1mm、1.5mm。

15、在如前所述的應(yīng)用中，所述精氨酸為l-精氨酸、d-精氨酸或dl-精氨酸。在本發(fā)明的具體實(shí)施例中，所述精氨酸為l-精氨酸。

16、本發(fā)明還提供了預(yù)防唑來膦酸引起的腎損傷的藥物組合物，包括精氨酸和唑來膦酸。所述唑來膦酸和精氨酸的質(zhì)量比為1:150～600；具體可為1:150、1：300、1:600。

17、本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防唑來膦酸引起的腎損傷的方法，其包括：給予精氨酸，或給予精氨酸和唑來膦酸的組合物。進(jìn)一步的，所述組合物中，唑來膦酸和精氨酸的質(zhì)量比為1:150～600；具體可為1:150、1：300、1:600。

18、本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防糖尿病引起的腎損傷的方法，其包括：給予精氨酸。所述精氨酸的給藥濃度為0.5～1.5mm；具體可為0.5mm、1mm、1.5mm。

19、本發(fā)明所述應(yīng)用和所述方法中，精氨酸和唑來膦酸同時(shí)給藥。為了提高患者的依從性，本發(fā)明將精氨酸和唑來膦酸制成復(fù)方制劑，即二者以混合物的形式存在于同一制劑中。

20、本發(fā)明中，所述防治包括預(yù)防和治療。精氨酸和唑來膦酸同時(shí)給藥可用于預(yù)防唑來膦酸引起的腎損傷的發(fā)生。精氨酸在唑來膦酸之后給藥可用于治療唑來膦酸引起的腎損傷和糖尿病引起的腎損傷。精氨酸在高糖誘導(dǎo)之后給藥可治療糖尿病引起的腎損傷，在高糖誘導(dǎo)之前給藥可預(yù)防糖尿病引起的腎損傷。所述防治的對(duì)象為人或哺乳動(dòng)物，所述哺乳動(dòng)物包括本領(lǐng)域常見的種類，包括但不僅限于牛、馬、羊、豬、犬、貓以及嚙齒類動(dòng)物和靈長(zhǎng)類動(dòng)物。防治效果尤其對(duì)女性或雌性哺乳動(dòng)物更為明顯。

21、本發(fā)明研究發(fā)現(xiàn)，精氨酸能夠有效減輕和改善在使用唑來膦酸治療過程中出現(xiàn)的腎損傷的病理?yè)p傷；并降低腎毒性相關(guān)的血液生化指標(biāo)水平，如尿素、肌酐和/或降低炎癥因子水平(如tnfα)。說明精氨酸對(duì)唑來膦酸引起的腎損傷具有良好的治療和預(yù)防作用。另外，精氨酸還可以減輕高糖誘導(dǎo)的足細(xì)胞氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，提高足細(xì)胞活力，說明，精氨酸對(duì)糖尿病引起的腎損傷也具有良好的治療作用。