本發(fā)明屬于醫(yī)療，具體涉及一種智能沖擊波響應(yīng)型納米馬達(dá)微針透皮給藥系統(tǒng)及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、透皮給藥是指經(jīng)皮膚表面給藥，利用化學(xué)和物理手段，使藥物以一定速率通過皮膚釋放進(jìn)入體內(nèi)，進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用。其優(yōu)點(diǎn)體現(xiàn)在：藥物吸收不受消化道內(nèi)ph、食物、轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間等因素影響；避免肝臟首過效應(yīng)；克服因吸收過快產(chǎn)生血藥濃度過高而引起的不良反應(yīng)；可持續(xù)控制給藥速度，靈活給藥等。皮膚中表皮層的最外層角質(zhì)層是目前透皮給藥最大的障礙。角質(zhì)層厚約20um，角質(zhì)層細(xì)胞及填充在角質(zhì)層細(xì)胞間的天然物質(zhì)，包括脂質(zhì)、游離氨基酸、吡咯烷酮羧酸和鹽類等，結(jié)合在一起發(fā)揮天然屏障功能，阻止藥物經(jīng)皮膚進(jìn)入體內(nèi)。

2、早期透皮給藥主要使用貼劑，使親脂性、低分子量的藥物通過角質(zhì)層進(jìn)入局部，發(fā)揮作用。隨著對(duì)皮膚結(jié)構(gòu)的研究深入，開始使用物理及化學(xué)方法破壞角質(zhì)層，從而解除了對(duì)藥物本身的限制。作為第三代透皮給藥技術(shù)，微針將藥物裝載在微米尺寸大小的針尖陣列上，施加到患者身上后緩慢釋放出藥物。相較于其他透皮手段，微針能直接將藥物遞送到皮膚真皮層，使藥物快速進(jìn)入局部區(qū)域，或進(jìn)入皮膚真皮下毛細(xì)血管網(wǎng)從而進(jìn)入全身血液循環(huán)。此外，微針對(duì)皮膚的損傷較小，其便捷性賦予了很好的患者依從性。

3、但由于藥物從微針針尖釋放是一個(gè)被動(dòng)的、非靶向的過程，藥物從針尖釋放后仍不具有聚集性，無法明顯增加局部藥物濃度，因而需要增加藥物滲透深度，促進(jìn)藥物在局部聚集。納米馬達(dá)(nanomotor,nm)是一類以化學(xué)能、光能、電能等為動(dòng)力的，由納米材料組成的可主動(dòng)運(yùn)動(dòng)的納米級(jí)微型裝置，并且具有良好的可控性和可修飾性[14,15]。由于具有廣泛的擴(kuò)散范圍、高效的貨物運(yùn)輸和深層組織滲透能力，納米馬達(dá)在生物醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域具有良好的應(yīng)用前景。將納米馬達(dá)與微針相結(jié)合，利用納米馬達(dá)作為載體實(shí)現(xiàn)藥物的主動(dòng)運(yùn)動(dòng)可滿足高效的深部遞送要求，改善藥物分布，同時(shí)避免了透皮給藥過程中對(duì)皮膚的損傷。已有學(xué)者提出一系列通過化學(xué)燃料實(shí)現(xiàn)自驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)的納米馬達(dá)，但化學(xué)燃料對(duì)生命體的毒副作用限制了納米馬達(dá)的應(yīng)用。此外，研究人員構(gòu)建了自主產(chǎn)生無毒氣體驅(qū)動(dòng)的納米馬達(dá)，用于藥物的自主和主動(dòng)滲透。然而，氣體驅(qū)動(dòng)納米馬達(dá)的不規(guī)則運(yùn)動(dòng)降低了其在固體組織中的靶向性。光和磁場(chǎng)等外源性物理刺激是驅(qū)動(dòng)藥物滲透的另一種方法，但這些外源物理刺激在人體組織中的滲透效率較低，所需能量較高。此外，這些納米馬達(dá)人體組織中的滲透效率較低，所需能量較高，缺乏相關(guān)的途徑及方案促進(jìn)納米馬達(dá)及藥物在深部疾病區(qū)域的滲透及釋放，如骨組織的滲透尚無解決方案。將納米馬達(dá)與沖擊波結(jié)合可很好的解決這些問題。

4、沖擊波是一種特殊的波，相較于超聲，沖擊波的空化效應(yīng)更顯著，在穿透過程中幾乎不產(chǎn)熱，能量丟失小。沖擊波正負(fù)壓力差值較超聲大，所產(chǎn)生的壓力更大，滲透更遠(yuǎn)，可達(dá)骨組織。經(jīng)沖擊波刺激后，一些鈣鹽沉積礦化，礦化沉積增多，利于介導(dǎo)新生骨重建，從而完成骨組織的修復(fù)。同時(shí)，在沖擊波的作用下，沖擊波響應(yīng)型的含藥納米顆粒會(huì)吸收沖擊波的能量，從而促進(jìn)其徑向運(yùn)動(dòng)，并且隨著沖擊波次數(shù)的增加，藥物顆粒隨之會(huì)被破壞，從而釋放出藥物。

5、采用沖擊波與納米馬達(dá)使藥物在深部疾病區(qū)域滲透及釋放的技術(shù)尚且鮮有研究，因此叩待解決。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題就是提供一種智能沖擊波響應(yīng)型納米馬達(dá)微針透皮給藥系統(tǒng)及其制備方法，利用沖擊波增加納米馬達(dá)滲透進(jìn)深部組織，并在深部靶組織促進(jìn)藥物釋放。

2、采用的技術(shù)方案為：

3、一種智能沖擊波響應(yīng)型納米馬達(dá)微針透皮給藥系統(tǒng)，采用沖擊波誘導(dǎo)響應(yīng)，包括微針貼片，微針貼片上設(shè)置微針，所述微針包括微針基質(zhì)、搭載藥物的沖擊波響應(yīng)型納米馬達(dá)。搭載藥物的沖擊波響應(yīng)型納米馬達(dá)以羥基磷灰石為骨架。

4、所述微針為圓錐形，高750微米，底部直徑為300微米。

5、每個(gè)微針陣列可以由10*10個(gè)微針構(gòu)成，每個(gè)微針陣列平均可裝載納米顆粒約為1.3mg。微針陣列也可以有12*12、16*16個(gè)微針等構(gòu)成。

6、優(yōu)選的，采用沖擊波響應(yīng)，沖擊波的強(qiáng)度為2～4bar。智能沖擊波響應(yīng)型納米馬達(dá)微針透皮給藥系統(tǒng)在透皮給藥輸送至深組織的應(yīng)用，尤其是滲透至骨組織，在貼了微針貼片的部位，施加沖擊波，沖擊波的強(qiáng)度為2～4bar，每次施加次數(shù)為2000次，每隔一周施加一次，共計(jì)4次。

7、一種智能沖擊波響應(yīng)型納米馬達(dá)微針透皮給藥系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟：

8、(1)制備納米馬達(dá)(esw-nm)，以peg與tween?80構(gòu)成的膠束為模板，攪拌均勻，在表面綴合氯化鈣后，加入磷酸氫二鈉溶液，繼續(xù)攪拌；后收集溶液，將剩余的去除peg與tween80模板，再離心分離，即可得到納米馬達(dá)；

9、(2)將納米馬達(dá)與藥物共孵育，攪拌后離心，得到表面搭載藥物的納米馬達(dá)；

10、(3)將搭載藥物的納米馬達(dá)添加進(jìn)pdms(聚二甲基硅氧烷)微針陣列模具的凹槽中，放置于真空烘箱中抽真空，棄去凹槽中多余懸液，添加透明質(zhì)酸溶液以填滿凹槽，干燥過夜，即可得到微針貼片。

11、優(yōu)選的，所述步驟(1)中，peg要先溶解于tris-hcl溶液中，再逐滴加入到tween?80中，邊滴加邊攪拌，直到充分?jǐn)嚢琛?/p>

12、優(yōu)選的，peg的質(zhì)量與tris-hcl的體積比為1：10～15(g/ml)，peg與tween?80的質(zhì)量比為1:5～15；充分溶解后還需要在常溫水浴條件下超聲20～30min。

13、優(yōu)選的，將氯化鈣溶液滴加到超聲完的peg、tris-hcl與tween?80的混合溶液中，攪拌30～40min后，再滴加磷酸氫二鈉溶液，繼續(xù)攪拌1h；離心分離后并用去離子水清洗沉淀。

14、優(yōu)選的所述步驟(2)中，共孵育的方式為，將納米馬達(dá)放入到藥物的飽和水溶液中，共孵育的時(shí)間為1～2h。藥物包括雙膦酸鹽、雙氯酸鈉等常見藥物。

15、作為進(jìn)一步的優(yōu)選，進(jìn)行攪拌時(shí)間為40～80min，攪拌速率為100～400r/min，之后靜置等待。

16、所述步驟3)中，抽真空至-30mmhg，時(shí)間為20～30min；干燥溫度為40～60℃。

17、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：

18、本發(fā)明的一種智能沖擊波響應(yīng)型納米馬達(dá)微針透皮給藥系統(tǒng)，利用沖擊波增加搭載藥物的納米馬達(dá)滲透進(jìn)深部組織，并在深部靶組織釋放藥物，能夠顯著提高藥物的透皮輸送效率，在沖擊波作空化效應(yīng)下，納米馬達(dá)表面產(chǎn)生微納米級(jí)大小的氣泡，氣泡破裂后產(chǎn)生的能量推動(dòng)納米馬達(dá)向前做定向運(yùn)動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)納米馬達(dá)(esw-nm)深組織滲透，直達(dá)靶向部位釋放藥物；

19、本發(fā)明的一種智能沖擊波響應(yīng)型納米馬達(dá)微針透皮給藥系統(tǒng)，在沖擊波作用下更容易破碎以釋放出相關(guān)藥物，所述藥物包括但不限于如唑來膦酸，鈣離子等，從而發(fā)揮相關(guān)作用，如抑制破骨細(xì)胞、促進(jìn)成骨細(xì)胞、促進(jìn)骨組織的修復(fù)等，為透皮給藥輸送至深組織提供了一種新思路。

20、本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)單，制備條件容易實(shí)現(xiàn)，可以大范圍推廣。