本發(fā)明涉及醫(yī)藥，具體涉及一種自組裝納米藥物及其制備方法和在心腦血管疾病中的制藥應用。

背景技術：

1、馬西替坦(macitentan)的適應癥包括肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(cteph)、肺動脈高壓相關的間質性肺疾病(ph-ild)等。肺動脈高壓是一種罕見但嚴重的心血管疾病，特點是肺動脈內的血壓過高。馬西替坦是一種內皮素受體拮抗劑，可以通過抑制內皮素的作用來降低肺動脈高壓患者的肺動脈血壓。同時它具有改善腫瘤免疫微環(huán)境、激活t細胞增殖、下調tregs細胞的作用，可以促進抗腫瘤免疫治療。但是單獨的馬西替坦藥物治療存在藥物利用率低、生物相容性差、副作用大等情況。

2、光動力療法(pdt)是用光敏藥物和激光活化治療腫瘤、癌前病變、增生性皮膚疾病、血管性疾病的一種新方法。用特定波長照射病灶部位，能使選擇性聚集在病灶組織的光敏藥物活化，引發(fā)光化學反應破壞病灶。新一代光動力療法(pdt)中的光敏藥物會將能量傳遞給周圍的氧，生成活性很強的單態(tài)氧。單態(tài)氧能與附近的生物大分子發(fā)生氧化反應，產生細胞毒性進而殺傷病變細胞。與傳統(tǒng)療法相比，pdt的優(yōu)勢在于能夠精確進行有效的治療，這種療法的副作用也很小。

3、光動力療法的原理是光化學反應，其基本要素是氧、光敏劑和可見光(常用激光)。首先選擇性攝取光敏劑，并儲于其內，隨后在適當波長光線局部照射后，光敏劑被激活，產生光敏效應。

4、研究表明，多種二價無機金屬離子如co2+、zn2+、cu2+及mn2+等，在免疫調控過程中發(fā)揮重要作用。與其他金屬離子相比，mn2+可直接激活cgas蛋白，還可通過增強cgas對雙鏈dna(double-stranded?dna,dsdna)的識別提升內源性sting激動劑cgamp的生成和胞漿富集，增強sting信號通路激活效率；然而，因mn2+難以突破胞內遞送屏障，瘤內雙鏈dna含量低而限制了該策略的應用。

5、然而上述藥物容易產生不良反應且療效欠佳。因此發(fā)展一種具有響應腫瘤特異性環(huán)境的新劑型顯得尤為重要。隨著納米技術的發(fā)展，基于納米材料的靶向藥物載體為實現腫瘤特異性藥物遞送提供了新的方案。相比傳統(tǒng)的藥物劑型，納米藥物載體能夠改善抗癌藥物的生物利用度、滲透性和穩(wěn)定性，這進一步保證了持續(xù)和可控的藥物遞送。

6、中國專利申請cn117138042a公開了一種二價無機金屬離子/光敏劑蛋白納米粒及制備和應用。該納米粒采用新的技術思路有效解決了目前通常遞送高價態(tài)無機氧化物需在細胞內還原至二價態(tài)才能發(fā)揮免疫治療作用的不足，在一定ph水溶液中，室溫成功制備了納米粒，包載于其中的二價無機金屬離子與光敏劑形成配合物，價態(tài)穩(wěn)定且有尺寸小的優(yōu)勢，能通過血管壁向腫瘤組織深部滲透，在溶酶體微酸性環(huán)境下迅速解離后釋放二價無機金屬離子，并發(fā)揮光療作用，能破壞溶酶體膜，突破溶酶體屏障直接將mn2+轉運至胞漿，光照后誘導雙鏈dna釋放，在細胞質中原位產生cgamp，激活sting信號通路，提升免疫應答響應率，增強腫瘤免疫療法的療效，實驗驗證，在小鼠原位乳腺癌模型中能夠完全抑制腫瘤的生長。但是該技術制備方法復雜，耗時較長，納米粒的合成制備在1-6小時以上，且其療效有待進一步提高。

7、因此，開發(fā)一種能解決上述技術問題的自組裝納米藥物及其制備方法和在心腦血管疾病中的制藥應用是非常必要的。

技術實現思路

1、本發(fā)明的目的是克服現有技術的不足而提供一種抗腫瘤效果優(yōu)異、制備工藝簡單、耗時較短的自組裝納米藥物及其制備方法和在心腦血管疾病中的制藥應用。

2、本發(fā)明是通過以下技術方案予以實現的：

3、本發(fā)明第一方面提供了一種自組裝納米藥物組合物，包括如下組分：馬西替坦、光敏劑ce6和二價錳離子。

4、其中，ce6為二氫卟吩e6。

5、在本發(fā)明的一些實施例中，所述二價錳離子選自氯化錳。

6、在本發(fā)明的一些實施例中，馬西替坦、光敏劑ce6和二價錳離子的質量比為200-300:100-200:5。

7、在本發(fā)明優(yōu)選的一些實施例中，馬西替坦、光敏劑ce6和二價錳離子的質量比為250:150:5。

8、本發(fā)明第二方面提供了一種自組裝納米藥物，包括上述的自組裝納米藥物組合物和藥學上可接受的輔料。

9、在本發(fā)明的一些實施例中，所述藥學上可接受的輔料包括dspe-peg2000。

10、dspe-peg2000為二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000。

11、所述dspe-peg2000與所述馬西替坦的質量比為1:1。

12、本發(fā)明第三方面提供了一種自組裝納米藥物的制備方法，包括如下步驟：

13、(1)采用溶劑a配制二價錳離子溶液；采用溶劑b分別配制馬西替坦溶液、ce6溶液和dspe-peg2000溶液；

14、(2)在容器中先加入水，再加入二價錳離子溶液，得到溶液1；

15、(3)將馬西替坦溶液、ce6溶液和dspe-peg2000溶液混合，得到溶液2，加入至溶液1中，攪拌，得到溶液3；

16、(4)將溶液3離心后取出上清液，沉淀用水重懸，即得。

17、在本發(fā)明的一些實施例中，馬西替坦、光敏劑ce6和二價錳離子的原料添加量質量比為20-42:20-42:200。

18、在本發(fā)明優(yōu)選的一些實施例中，馬西替坦、光敏劑ce6和二價錳離子的原料添加量質量比為30:30:200。

19、在本發(fā)明的一些實施例中，步驟(1)中所述溶劑a為水。

20、在本發(fā)明的一些實施例中，所述溶劑b為dmso。

21、在本發(fā)明的一些實施例中，所述二價錳離子溶液濃度為8-12mg/ml，優(yōu)選為10mg/ml。

22、在本發(fā)明的一些實施例中，所述馬西替坦溶液濃度為8-12mg/ml，優(yōu)選為10mg/ml。

23、在本發(fā)明的一些實施例中，所述ce6溶液濃度為8-12mg/ml，優(yōu)選為10mg/ml。

24、在本發(fā)明的一些實施例中，所述dspe-peg2000溶液濃度為8-12mg/ml，優(yōu)選為10mg/ml。

25、在本發(fā)明的一些實施例中，步驟(2)中所述水與所述二價錳離子溶液體積比為4-6:1，優(yōu)選為5:1。

26、在本發(fā)明的一些實施例中，步驟(3)中所述馬西替坦溶液、ce6溶液和dspe-peg2000溶液體積比為0.8-1.2:0.8-1.2:0.8-1.2，優(yōu)選為1:1:1。

27、在本發(fā)明的一些實施例中，所述溶液2與所述二價錳離子溶液體積比為8-10:20，優(yōu)選為9:20。

28、本發(fā)明第四方面提供了上述的自組裝納米藥物組合物或上述的自組裝納米藥物或上述的制備方法制備得到的自組裝納米藥物在制備治療心腦血管疾病和/或抗腫瘤藥物中的應用。

29、在本發(fā)明的一些實施例中，所述腫瘤包括乳腺癌。

30、在本發(fā)明的一些實施例中，所述心腦血管疾病包括肺動脈高壓。

31、本發(fā)明的有益效果是：

32、本發(fā)明采用馬西替坦、光敏劑ce6和二價錳離子在質量比為20-42:20-42:200范圍內復配，均可形成穩(wěn)定性良好的納米藥物，載藥量質量比為200-300:100-200:5，并且通過協(xié)同光動力治療，促進免疫原性細胞死亡，同時可增強納米藥物在腫瘤的epr效應，從而發(fā)揮良好的協(xié)同抗腫瘤目的，尤其是對乳腺癌的治療效果較好，協(xié)同作用明顯。同時，本發(fā)明可以提高馬西替坦在治療心腦血管疾病尤其是肺動脈高壓方面的效果，制備成納米藥物后其治療心腦血管疾病和抗腫瘤療效進一步明顯提高。

33、本發(fā)明制備納米藥物的工藝簡單，且用時較短，在35-45min以內即可完成。