本發(fā)明涉及一種生物醫(yī)藥，具體涉及雷帕霉素在制備治療眼外傷的藥物中的應(yīng)用、含雷帕霉素的眼用納米乳制劑及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、眼外傷是全球范圍內(nèi)嚴(yán)重危害眼健康的公共衛(wèi)生問題，我國每年平均發(fā)生眼外傷500～1200萬例，占眼科住院病人的16～35％，是單眼盲的首位致盲原因。眼外傷一旦發(fā)生，視力可立即降至無光感，嚴(yán)重者甚至需要眼球摘除。目前眼外傷的標(biāo)準(zhǔn)處理是在急診盡快進(jìn)行一期縫合手術(shù)以恢復(fù)眼球結(jié)構(gòu)的完整性，并在合適的時機(jī)進(jìn)行二期玻璃體手術(shù)修復(fù)受損的視網(wǎng)膜，最大程度地挽救視功能。

2、玻璃體積血是眼外傷之后造成視力下降的一種常見并發(fā)癥，一方面，濃厚的積血影響玻璃體的透明度，造成屈光介質(zhì)混濁，阻擋光信號到達(dá)視網(wǎng)膜，嚴(yán)重影響視功能；另一方面，大量積血如果長期不吸收，可能發(fā)生機(jī)化引起眼底增生和纖維化，進(jìn)而導(dǎo)致牽拉性視網(wǎng)膜脫離，嚴(yán)重影響視力。此外，來自外周血液循環(huán)中的炎癥細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子，眼外傷所致的傷口受到炎癥刺激遷延不愈，將會進(jìn)一步加重對視網(wǎng)膜感光細(xì)胞的損傷。外傷性視網(wǎng)膜脫離往往是由于眼外傷伴隨大范圍的眼球損傷，視網(wǎng)膜的全層斷裂或巨大裂孔，而在視網(wǎng)膜本身的解剖結(jié)構(gòu)中，神經(jīng)上皮層與色素上皮層的接觸并不緊密，兩者之間存在潛在的空間(視網(wǎng)膜下腔)，導(dǎo)致在外傷時二者相對容易分離。隨著視網(wǎng)膜屏障的破壞，大量炎癥細(xì)胞在視網(wǎng)膜下腔聚集，阻礙了視網(wǎng)膜復(fù)位，長期的視網(wǎng)膜脫離導(dǎo)致感光細(xì)胞的正常代謝循環(huán)途徑受限，引起感光細(xì)胞的凋亡和視功能的喪失。玻璃體積血長期機(jī)化、視網(wǎng)膜脫離產(chǎn)生的皺褶，都將進(jìn)一步產(chǎn)生大量增殖條索，形成眼底增生、視網(wǎng)膜纖維化，即使通過手術(shù)實現(xiàn)解剖學(xué)的復(fù)位，也難以逆轉(zhuǎn)和挽救殘存的視功能。

3、雷帕霉素(又名“西羅莫司”)是科學(xué)家于1975年首次從智利復(fù)活節(jié)島的土壤中發(fā)現(xiàn)的一種由土壤鏈霉菌分泌的次生代謝物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)屬于“三烯大環(huán)內(nèi)酯類”化合物，它作為一種新型高效的免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。其分子式為c51h79no13，其結(jié)構(gòu)式如下所示：

4、

5、研究表明，雷帕霉素對于多種疾病都具有抑制或治療作用。例如，在小鼠胰腺癌模型中，雷帕霉素可以抑制癌癥的發(fā)展并且阻斷腫瘤擴(kuò)散；在小鼠腦型瘧疾模型中，雷帕霉素治療組小鼠的生存優(yōu)勢顯著；在放療治療過程中，雷帕霉素通過保護(hù)修復(fù)組織的正常干細(xì)胞來阻止小鼠由于輻射誘發(fā)所致的組織損傷。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、有鑒于此，本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提出雷帕霉素在制備治療眼外傷的藥物中的應(yīng)用、含雷帕霉素的眼用納米乳制劑及其制備方法和應(yīng)用。

2、為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的：

3、第一方面，本發(fā)明提供了雷帕霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療眼外傷并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。

4、在可行的實施方案中，所述眼外傷并發(fā)癥為玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜纖維化。

5、優(yōu)選地，所述眼外傷并發(fā)癥的治療包括以下方面中的一項或兩項：

6、a、促進(jìn)玻璃體積血的吸收；

7、b、改善視網(wǎng)膜損傷的癥狀。

8、優(yōu)選地，所述改善視網(wǎng)膜損傷的癥狀包括：縮小視網(wǎng)膜脫離的范圍、抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞的增生、減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積、抑制視網(wǎng)膜纖維化、降低對視網(wǎng)膜的牽拉損傷中的一種或幾種。

9、作為優(yōu)選，所述藥物的劑型為眼用制劑；

10、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述眼用制劑為眼用納米乳制劑；

11、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述眼用制劑為滴眼劑、洗眼劑或眼內(nèi)注射劑，進(jìn)一步優(yōu)選為玻璃體內(nèi)注射劑。

12、第二方面，本發(fā)明提供了一種眼用納米乳制劑，所述眼用納米乳制劑包括：雷帕霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、油相、乳化劑和助乳化劑；作為優(yōu)選所述眼用納米乳制劑還包括水相。

13、作為優(yōu)選，所述油相選自辛酸/癸酸甘油三酯、三辛酸甘油酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉桂醛中的一種或幾種，優(yōu)選為三辛酸甘油酯。

14、作為優(yōu)選，所述乳化劑選自peg-40氫化蓖麻油、四丁酚醛、辛基酚聚醚-40、泊洛沙姆188、聚山梨酯80中的一種或幾種，優(yōu)選為peg-40氫化蓖麻油。

15、作為優(yōu)選，所述助乳化劑選自甘油、乙醇、乙二醇、丙二醇中的一種或幾種，優(yōu)選為乙醇。

16、進(jìn)一步優(yōu)選地，所述眼用納米乳制劑按質(zhì)量百分比包括：所述眼用納米乳制劑按質(zhì)量份數(shù)包括：0.5-2份的雷帕霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、10-20份的油相、40-70份的乳化劑、20-30份的助乳化劑。

17、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述乳化劑的質(zhì)量百分比為50-65份。

18、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述眼用納米乳制劑按質(zhì)量份數(shù)由如下組分組成：約0.5份的雷帕霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、約15.1份的三辛酸甘油酯、約60.3份的peg-40氫化蓖麻油以及約24.1份的乙醇。

19、更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述眼用納米乳制劑中雷帕霉素的質(zhì)量濃度為5mg/ml。

20、在具體的實施方案中，所述眼用納米乳制劑為滴眼劑、洗眼劑或眼內(nèi)注射劑，優(yōu)選為玻璃體內(nèi)注射劑。

21、第三方面，本發(fā)明提供了如上第二方面所述的眼用納米乳制劑的制備方法，所述制備方法包括：

22、s1：將乳化劑與助乳化劑混合，制成混合乳化劑；

23、s2：向所述混合乳化劑中加入雷帕霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽、油相，混合均勻，超聲至完全溶解.

24、優(yōu)選地，所述制備方法還包括：s3：向步驟s2所得混合液中加入去離子水，邊攪拌邊加，直至得到澄清透明、外觀均一的液體。

25、優(yōu)選地，所述超聲條件為：

26、超聲功率180-200w，頻率40khz；

27、超聲溫度：4-25℃；

28、超聲時間：10-20分鐘。

29、第四方面，本發(fā)明提供了如上第二方面所述的眼用納米乳制劑在制備用于治療眼外傷并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。

30、優(yōu)選地，所述眼外傷并發(fā)癥為玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離或視網(wǎng)膜纖維化。

31、優(yōu)選地，所述眼外傷并發(fā)癥的治療包括以下方面中的一項或兩項：

32、a、促進(jìn)玻璃體積血的吸收；

33、b、改善視網(wǎng)膜損傷的癥狀。

34、優(yōu)選地，所述改善視網(wǎng)膜損傷的癥狀包括：縮小視網(wǎng)膜脫離的范圍、抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞的增生、減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積、抑制視網(wǎng)膜纖維化或降低對視網(wǎng)膜的牽拉損傷中的一種或幾種。

35、第五方面，本發(fā)明提供了一種治療眼外傷(特別是眼外傷導(dǎo)致的玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜纖維化)的方法，所述方法包括：向有需要的受試者施用預(yù)防或治療有效量的雷帕霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽或者如上第二方面所述的眼用納米乳制劑。

36、可行地，所述受試者為哺乳動物，優(yōu)選選自人、小鼠、大鼠、狗、兔、豬、猴，更優(yōu)選為人類。

37、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下優(yōu)勢：

38、(1)本發(fā)明提供了雷帕霉素或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療眼外傷(特別是眼外傷導(dǎo)致的玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜纖維化)的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過在外傷性小鼠模型中證實，雷帕霉素可以明顯促進(jìn)玻璃體積血的吸收；改善視網(wǎng)膜損傷的癥狀，包括：縮小視網(wǎng)膜脫離的范圍，抑制視網(wǎng)膜細(xì)胞的增生，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，抑制視網(wǎng)膜纖維化，降低對視網(wǎng)膜的牽拉損傷；由此，雷帕霉素對眼外傷并發(fā)癥的進(jìn)展表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制作用。

39、(2)本發(fā)明還提供了一種雷帕霉素眼用納米乳制劑及其制備方法和應(yīng)用。所述雷帕霉素眼用納米乳制劑具有很好的眼內(nèi)安全性和較高的載藥量，能夠?qū)⒅委熡行Я康睦着撩顾剡f送至眼部，從而實現(xiàn)眼外傷(如玻璃體積血、視網(wǎng)膜脫離和視網(wǎng)膜纖維化)的高效治療，該局部給藥制劑可以通過局部給藥實現(xiàn)更有效的治療效果；發(fā)明人通過實驗證實，本發(fā)明的雷帕霉素眼用納米乳制劑對外傷性眼損傷小鼠具有很好的緩解或治療作用。