本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體是指一種治療過敏性鼻炎的鼻腔凝膠劑及其制備方法。

背景技術：

1、過敏性鼻炎是一種由外源性變應原引起的鼻黏膜炎癥性疾病，通常由外界過敏原（如花粉、塵螨、動物毛發(fā)等）引發(fā)，導致機體免疫系統(tǒng)異常興奮，釋放過多的免疫介質(zhì)，如組胺和白細胞介素等，從而引發(fā)鼻腔粘膜炎癥反應，主要表現(xiàn)為鼻塞、鼻流、噴嚏、鼻癢等癥狀，給患者的工作、生活帶來嚴重影響，特別是過敏性鼻炎還伴隨著支氣管哮喘、變應性結膜炎、慢性鼻竇炎等并發(fā)疾病，嚴重影響了人們的健康問題，給社會帶來了嚴重的經(jīng)濟負擔。

2、西醫(yī)治療過敏性鼻炎一般采用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、肥大細胞穩(wěn)定劑、抗膽堿藥等，來緩解和控制癥狀，但是長期使用具有一定的藥物依賴性和成癮性，且無法根治，中醫(yī)藥治療不僅能有效緩解患者癥狀、體征，還能提高患者生活質(zhì)量，復發(fā)率低、毒副作用小、不良反應少；在給藥方式上，與口服給藥相比，鼻腔給藥可避免肝臟首過效應，具有無創(chuàng)、無痛、吸收起效塊、可繞開血腦屏障等多重優(yōu)點。

3、目前現(xiàn)有技術主要存在以下問題：

4、常規(guī)的中藥脂質(zhì)體、納米粒等納米制劑，容易被鼻纖毛的運動而清除，從而減少藥物在鼻腔中的作用時間，導致生物利用度低，不利于藥效的發(fā)揮。

技術實現(xiàn)思路

1、針對上述情況，為克服現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明提出了一種治療過敏性鼻炎的鼻腔凝膠劑，包括如下重量份的組分：雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球20-30份，溫敏凝膠材料10-20份。

2、所述雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球，包括如下重量份的組分：海藻酸鈉15-20份，溫敏聚合物2.5-5份，乳鐵蛋白3-4份，中藥提取液9-12份，氯化鈣10-15份。

3、所述溫敏凝膠材料，包括如下重量份的組分：絲素蛋白30-50份，羧甲基殼聚糖10-20份，k-卡拉膠5-10份，京尼平10-15份。

4、所述中藥提取液，其原料包括如下重量份的組分：桔梗3-5份，黃芪3-5份，白術3-5份，陳皮3-5份，蒼耳子3-5份，辛夷3-5份，白芷3-5份，甘草3-5份。

5、所述雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球的制備方法，具體包括以下步驟：

6、（1）將桔梗、黃芪、白術、陳皮、蒼耳子、辛夷、白芷和甘草粉碎，過60-80目篩網(wǎng)，混合均勻，加入4倍量的蒸餾水煎煮2-3次，趁熱過濾，合并濾液，濃縮至濾液原體積的1/5至1/4處，選用祛風解表、宣通鼻竅類的中藥材，再經(jīng)過補氣固表、提高免疫力的藥材復配組合使用，協(xié)助治療過敏性鼻炎，有效緩解鼻塞、鼻流、噴嚏、鼻癢等癥狀，得到中藥提取液；

7、（2）將30-50ml固含量為1g的納米微晶纖維素水懸液通過溶劑置換法置換為無水thf，轉移至圓底燒瓶中，加入1.8g三乙胺和1.5g4-二甲基氨基吡啶，磁力攪拌均勻，得到的混合溶液待用，提前將5.5g2-溴異丁酰溴溶于30-50ml無水thf中，在氮氣中通過恒壓漏斗緩慢滴加到混合溶液中，滴加完全后密封瓶口，常溫下磁力攪拌24h，產(chǎn)物用無水thf、無水thf與無水乙醇的等體積混合液、丙酮洗滌3-5次，通過采用2-溴異丁酰溴在無水thf環(huán)境中溴代引發(fā)納米微晶纖維素，呈現(xiàn)為棒狀結構，可增加與鼻纖毛的接觸而減少移除，得到改性納米微晶纖維素；

8、（3）將0.2g溴化亞銅于反應瓶中，先后用冰乙酸、無水乙醇、甲醇多次洗滌至溴化亞銅呈現(xiàn)淡黃色，加入300mg步驟（2）所述的改性納米微晶纖維素，11.0g重結晶的n-異丙基丙烯酰胺和30-50ml甲醇溶液，磁力攪拌，密封瓶口，采用液氮凍融法多次凍融混合溶液，可以最大限度去除氧氣，回溫后，再通過針筒將0.2mln,n,n',n',n''-五甲基二乙基三胺加入凍融液，常溫下磁力攪拌24h，反應產(chǎn)物用甲醇、無水乙醇洗滌3-5次，實現(xiàn)了將n-異丙基丙烯酰胺共聚接枝在改性納米微晶纖維素上，拓寬了溫敏材料的應用范圍，得到溫敏聚合物；

9、（4）將乳鐵蛋白加入步驟（1）所述的中藥提取液中，磁力攪拌5-6h，取其中1/2量的中藥混合液與50ml質(zhì)量分數(shù)為3.0-4.0%的海藻酸鈉溶液混合，通過微量注射泵將其加入50ml質(zhì)量分數(shù)為2.0-3.0%的氯化鈣溶液中，收集產(chǎn)物，凝膠微球包覆著藥物，不易被鼻纖毛的運動而清除，可以黏附在鼻纖毛上通過鼻腔內(nèi)ph響應性釋放藥物成分，增加在鼻腔內(nèi)的作用時間，減少給藥次數(shù)，得到內(nèi)層載藥凝膠微球；

10、（5）將剩余1/2量的中藥混合液與50ml質(zhì)量分數(shù)為3.0-4.0%的海藻酸鈉溶液混合，再將步驟（4）所述的內(nèi)層載藥凝膠微球置于其中吸附1-2h，取出，然后轉移至50ml含有步驟（3）所述的溫敏聚合物的氯化鈣溶液中，充分反應2-3h，通過微球表面吸附的海藻酸鈉與溶液中的鈣離子瞬時交聯(lián)，形成外層凝膠薄膜，并且在此過程中均勻包覆中藥混合液和溫敏聚合物，形成了雙重載藥體系，外層網(wǎng)絡具有ph敏感性和溫度敏感性，內(nèi)層網(wǎng)絡具有ph敏感性，可分層釋放其中的藥物成分，減少藥物的損失，延長在鼻腔內(nèi)的作用時間，有效提高生物利用度，收集微球并用去離子水清洗，得到雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球；

11、優(yōu)選地，步驟（4）中，乳鐵蛋白的加入量為0.6-0.8g，乳鐵蛋白可將帶負電荷的中藥提取液轉變?yōu)檎姾?，有利于更好地與帶負電荷的鼻粘膜接觸反應；

12、優(yōu)選地，步驟（5）中，氯化鈣溶液中，氯化鈣的質(zhì)量分數(shù)為2.0-3.0%，溫敏聚合物的質(zhì)量分數(shù)為1.0-2.0%，溫敏性聚合物的加入，使得外層凝膠薄膜可在35-37℃下進一步凝聚，釋放第一層藥物成分。

13、本發(fā)明還提供了一種治療過敏性鼻炎的鼻腔凝膠劑的制備方法，具體包括以下步驟：

14、s1、將蠶繭置于80ml質(zhì)量分數(shù)為0.5%的碳酸鈉溶液中，水浴鍋加熱煮沸30min，用去離子水徹底清洗，烘干，稱取4-6g得到的絲素蛋白纖維溶于100ml質(zhì)量分數(shù)為50%的溴化鋰溶液中，至完全溶解，離心，取上層液，轉移至透析袋中，依次用去離子水和超純水透析1-3d，絲素蛋白具有生物相容性和生物降解性，并且具有高細胞黏附性、低抗原性、優(yōu)異的機械性能，可用于鼻腔藥物釋放體系中，增強在鼻腔內(nèi)的黏附性，得到絲素蛋白溶液；

15、s2、將1.0-2.0g羧甲基殼聚糖和0.5-1.0gk-卡拉膠混合均勻，溶于100-200ml去離子水中，攪拌均勻，滴加100ml步驟s1所述的絲素蛋白溶液，繼續(xù)攪拌，加入京尼平進行交聯(lián)反應1-2h，形成的溫敏凝膠能維持濕潤的環(huán)境，還能夠在鼻腔溫度下快速轉變?yōu)槟z黏著在鼻纖毛上，增加藥物在鼻腔內(nèi)的停留時間，其中絲素蛋白的柔性加入可減少凝膠材料強度過大對鼻粘膜的損傷，得到溫敏凝膠材料；

16、s3、將雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球加入步驟s2所述的溫敏凝膠材料中，超聲使其分散均勻，超聲功率500-600w，超聲時間20-30min，雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球分布在溫敏凝膠材料上，當溫敏凝膠材料膠凝時，雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球開始發(fā)揮作用，外層網(wǎng)絡通過溫度和ph釋放第一層藥物，并且外層網(wǎng)絡的凝聚進一步加強了微球在溫敏凝膠材料中的固定性，減少鼻纖毛對其的移除作用，有利于內(nèi)層網(wǎng)絡繼續(xù)釋放第二層藥物，實現(xiàn)藥物的在鼻腔內(nèi)的有序釋放，增加了藥物在鼻腔黏膜的作用時間，顯著提高了藥物的生物利用度，得到治療過敏性鼻炎的鼻腔凝膠劑；

17、優(yōu)選地，步驟s1中，溶液中絲素蛋白的質(zhì)量分數(shù)為3.0-5.0%，絲素蛋白可以抑制炎癥反應，促進鼻粘膜的修復和再生，減輕鼻腔內(nèi)的不適癥狀；

18、優(yōu)選地，步驟s2中，京尼平的加入量為1.0-1.5g，提高了溫敏凝膠材料的穩(wěn)定性。

19、本發(fā)明取得的有益效果如下：

20、本發(fā)明通過將雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球負載在溫敏凝膠材料中，進入鼻腔后，溫敏凝膠材料快速轉變?yōu)槟z而黏附在鼻纖毛上，減少鼻纖毛運動對雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球的移除，有利于凝膠微球更好地釋放雙層載藥系統(tǒng)，增加了藥物在鼻腔內(nèi)的作用時間，顯著提高藥物的生物利用度，有效治療過敏性鼻炎以及緩解不適癥狀；所述雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球中，形成了雙網(wǎng)絡雙層載藥微球結構，外層網(wǎng)絡具有ph敏感性和溫度敏感性，內(nèi)層網(wǎng)絡具有ph敏感性，可分層釋放其中的藥物成分，減少藥物的損失，其中含有的藥物是通過乳鐵蛋白改性處理的中藥物質(zhì)，通過正電荷的引入，有利于中藥物質(zhì)更好地與帶負電的鼻黏膜接觸，充分作用于患病部位，并且，雙層網(wǎng)絡結構有利于分別支撐、保護內(nèi)、外層結構的穩(wěn)定性，有利于更好地響應溫度和ph進行釋放藥物；所述溫敏凝膠材料中，形成了一種凝膠結構，既能維持鼻腔內(nèi)濕潤的環(huán)境，又能在發(fā)生膠凝時柔軟地附著在鼻纖毛上，同時負載著雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球，因而，在凝膠微球、溫敏凝膠材料以及鼻纖毛或者鼻黏膜之間，三者均可實現(xiàn)互相的黏附，有效減少被清除移動的風險，其中，羧甲基殼聚糖和l-卡拉膠的抑菌性，也有利于緩解過敏性鼻炎的不適癥狀；雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球的加入，提高了溫敏凝膠材料的穩(wěn)定性和生物黏附性，能夠充分的黏附在鼻纖毛上，增加藥物在鼻腔內(nèi)的作用時間，而溫敏凝膠材料也減少了微球中的藥物突釋，增加了微球移動的困難程度，為微球的作用發(fā)揮提供了穩(wěn)定的基礎；本發(fā)明以雙敏感雙網(wǎng)絡載藥凝膠微球、溫敏凝膠材料制成一種治療過敏性鼻炎的鼻腔凝膠劑，有效增加了藥物在鼻腔內(nèi)的作用時間，提高了生物利用度，改善了過敏性鼻炎的治療有效性。