本發(fā)明涉及生物醫(yī)用材料，具體涉及一種時(shí)空級(jí)聯(lián)創(chuàng)面敷料及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝性疾病，主要特征是血糖水平長(zhǎng)期處于高位，且與胰島素的分泌和作用異常有關(guān)。糖尿病患者常伴有各種急慢性并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變以及糖尿病足潰瘍等。其中，糖尿病感染創(chuàng)面(如糖尿病足潰瘍)是最為常見(jiàn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。這些創(chuàng)面由于局部微環(huán)境的高血糖、高炎癥和高感染狀態(tài)，常常愈合緩慢，并且容易發(fā)生感染和組織壞死，嚴(yán)重時(shí)甚至需要截肢，對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存率造成極大影響。傳統(tǒng)的創(chuàng)面治療方法多依賴于外用藥物和敷料，這些方法在一定程度上能夠幫助保護(hù)創(chuàng)面、吸收滲出物、減少感染。然而，這些方法往往難以有效控制糖尿病傷口的特殊組織微環(huán)境，且對(duì)深層感染的作用很有限。

2、近年來(lái)，水凝膠貼片因其優(yōu)良的生物相容性和保濕性，已被廣泛應(yīng)用于創(chuàng)面護(hù)理中。水凝膠的獨(dú)特結(jié)構(gòu)能夠有效保持創(chuàng)面濕潤(rùn)，促進(jìn)細(xì)胞遷移和增殖，從而加速傷口愈合。此外，水凝膠貼片還具有良好的透氣性，有助于防止感染和促進(jìn)創(chuàng)面愈合。然而，盡管水凝膠在創(chuàng)面護(hù)理中展現(xiàn)出諸多優(yōu)勢(shì)，但在實(shí)際應(yīng)用中仍然存在一些顯著的不足之處。首先，水凝膠貼片的治療效果往往受到創(chuàng)面感染、缺氧等因素的影響，導(dǎo)致其愈合速度較慢。其次，傳統(tǒng)水凝膠的作用深度有限，難以有效滲透到創(chuàng)面的深層組織，無(wú)法滿足對(duì)深層感染和高濃度葡萄糖等問(wèn)題的綜合治療需求。此外，水凝膠在面對(duì)較為復(fù)雜的創(chuàng)面環(huán)境時(shí)，其抗菌能力和抗氧化能力也顯得不足，限制了其在糖尿病感染創(chuàng)面治療中的應(yīng)用。

3、微針技術(shù)作為一種新興的藥物遞送系統(tǒng)，因其能夠有效穿透皮膚表層并將藥物直接輸送到深層組織而受到廣泛關(guān)注?？扇苄晕⑨橁嚵心軌蛟诓灰鹈黠@疼痛的情況下，實(shí)現(xiàn)高效的藥物釋放，特別適合用于糖尿病創(chuàng)面的治療。但是，微針在治療糖尿病感染創(chuàng)面時(shí)，存在容易脫落或需要額外固定等局限性，難以滿足臨床需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決現(xiàn)有技術(shù)在對(duì)糖尿病感染創(chuàng)面的綜合治療與監(jiān)測(cè)過(guò)程中，單純水凝膠貼片作用深度有限以及單純可溶性微針對(duì)皮膚粘附性差和治療作用差的問(wèn)題，并充分利用和調(diào)節(jié)糖尿病感染創(chuàng)面的特殊組織微環(huán)境以實(shí)現(xiàn)促進(jìn)傷口愈合的目的，本發(fā)明提出了一種時(shí)空級(jí)聯(lián)創(chuàng)面敷料的制備和應(yīng)用。本發(fā)明集成水凝膠貼片和可溶性微針陣列兩種看似互斥的治療形式，并引入能夠產(chǎn)生級(jí)聯(lián)催化反應(yīng)的納米酶和天然酶催化體系，以在兩個(gè)階段和兩個(gè)空間實(shí)現(xiàn)對(duì)糖尿病感染創(chuàng)面微環(huán)境中多種因素的有序調(diào)節(jié)和創(chuàng)面愈合的促進(jìn)。本發(fā)明的技術(shù)方案具體如下：

2、一種時(shí)空級(jí)聯(lián)創(chuàng)面敷料，由水凝膠貼片和可溶性微針陳列組成。

3、進(jìn)一步的，所述水凝膠貼片，按質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包括以下組分：聚乙烯醇10～20wt％、海藻酸鈉0.5～5wt％、納米酶0.01～0.05wt％、指示ph的顯色試劑0.1～0.5wt％、水性溶劑、氯化鈣0.1～5wt％、甘油0.1～2wt％；

4、進(jìn)一步的，所述聚乙烯醇、海藻酸鈉和鈣離子的質(zhì)量比為10:(0.5～2):(0.1～0.5)；

5、進(jìn)一步的，所述聚乙烯醇的型號(hào)為1750±50、1788、1799中的一種或至少兩種組合，優(yōu)選為1750±50和1788兩種型號(hào)1:1復(fù)配的聚乙烯醇；

6、進(jìn)一步的，所述納米酶包括具有類過(guò)氧化氫酶活性的氧化錳、氧化鈰、鈷氧化物、氧化鐵、金納米顆粒和聚多巴胺/二氧化錳雜化納米顆粒中的一種或至少兩種組合，優(yōu)選為具有光熱轉(zhuǎn)化能力以及類超氧化物歧化酶活性和類過(guò)氧化氫酶活性的級(jí)聯(lián)納米酶——聚多巴胺/二氧化錳雜化納米顆粒；

7、進(jìn)一步的，所述指示ph的顯色試劑包括花青素、酚紅、甲基紅中的任一種；

8、進(jìn)一步的，所述水性溶劑包括水、生理鹽水、緩沖溶液中的一種或至少兩種組合，優(yōu)選為水，所述水可以是二次水、去離子水、超純水或蒸餾水中的一種或至少兩種組合；

9、進(jìn)一步的，所述可溶性微針陣列，按質(zhì)量分?jǐn)?shù)計(jì)，包括以下組分：可溶性聚合物5～40wt％、葡萄糖氧化酶0.1～1wt％、水性溶劑；

10、進(jìn)一步的，所述可溶性聚合物包括透明質(zhì)酸鈉、聚乙烯醇、水解膠原蛋白、絲素蛋白、海藻糖、殼聚糖、聚谷氨酸和聚賴氨酸中的一種或至少兩種組合，優(yōu)選為透明質(zhì)酸鈉，所述透明質(zhì)酸鈉分子量為～5kda、～10kda、10～20kda中的一種或至少兩種組合。

11、一種時(shí)空級(jí)聯(lián)創(chuàng)面敷料的制備方法，包括以下步驟：

12、s1：將聚乙烯醇、海藻酸鈉、納米酶和指示ph的顯色試劑在水性溶劑中混合，得到水凝膠貼片的前體a溶液；

13、s2：將氯化鈣、甘油在水性溶劑中混合，得到水凝膠貼片的前體b溶液；

14、s3：將可溶性聚合物、葡萄糖氧化酶在水性溶劑中混合，得到可溶性微針陣列的前體溶液；

15、s4：將a溶液加入模具中進(jìn)行低溫冷凍，冷凍結(jié)束后將其恢復(fù)至室溫得到水凝膠，在水凝膠的外表面加入b溶液，使二者進(jìn)一步交聯(lián)得到水凝膠貼片，最后，將水凝膠貼片在干燥箱中進(jìn)行干燥，干燥后切割成背襯貼片備用；

16、s5：將可溶性微針陣列的前體溶液加入到微針模具中，通過(guò)真空抽濾使溶液進(jìn)入模具的針尖凹槽中，刮去多余液體，并將s4制備的背襯貼片內(nèi)表面涂覆可溶性微針陣列的前體溶液，然后將其覆蓋在微針模具上；

17、s6：將樣品在烘箱中干燥24小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移至干燥器中繼續(xù)干燥24小時(shí)，脫模后得到時(shí)空級(jí)聯(lián)創(chuàng)面敷料。

18、進(jìn)一步的，s3中，所述水性溶劑的溫度為4℃；

19、進(jìn)一步的，s4中，所述低溫冷凍的溫度為-20℃，低溫冷凍時(shí)間為2～6小時(shí)；

20、進(jìn)一步的，s4中，所述水凝膠貼片在干燥箱中干燥的溫度為37℃，干燥時(shí)間為12小時(shí)。

21、進(jìn)一步的，s5中，所述真空抽濾時(shí)間為5～10分鐘；

22、進(jìn)一步的，s6中，所述在烘箱中干燥的溫度為37℃。

23、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明不僅解決了單純水凝膠貼片作用在糖尿病感染傷口深度有限以及單純可溶性微針易脫落導(dǎo)致治療效果差的問(wèn)題，還可以充分利用和調(diào)節(jié)糖尿病感染創(chuàng)面的特殊組織微環(huán)境以實(shí)現(xiàn)促進(jìn)傷口愈合的目的，具體有益效果為：

24、(1)增強(qiáng)創(chuàng)面治療深度與廣度：將水凝膠貼片與可溶性微針陣列結(jié)合，微針陣列可穿透皮膚并迅速溶解將藥物輸送至深層組織，水凝膠貼片則通過(guò)吸收傷口滲液從干燥狀態(tài)重新變?yōu)槟z狀態(tài)，在表層提供保護(hù)和治療作用，有效克服了單純水凝膠貼片治療深度有限和單純微針缺乏皮膚表面治療作用的問(wèn)題。

25、(2)高效抗菌和抗氧化功能：時(shí)空級(jí)聯(lián)創(chuàng)面敷料的水凝膠貼片中納米酶具有光熱性能，以及類超氧化物歧化酶和類過(guò)氧化氫酶活性，能夠高效清除傷口中產(chǎn)生的活性氧(如過(guò)氧化氫、超氧自由基)，轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的水和氧氣，從而實(shí)現(xiàn)抗炎和抗氧化效果，促進(jìn)創(chuàng)面愈合?？扇苄晕⑨橁嚵兄械钠咸烟茄趸竿ㄟ^(guò)催化創(chuàng)面內(nèi)的葡萄糖產(chǎn)生葡萄糖酸和過(guò)氧化氫，對(duì)深層創(chuàng)面中的細(xì)菌進(jìn)行清除，同時(shí)產(chǎn)生的過(guò)氧化氫也可以通過(guò)擴(kuò)散至創(chuàng)面外側(cè)，與水凝膠貼片中的納米酶發(fā)生級(jí)聯(lián)催化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為無(wú)毒的水和氧氣。

26、(3)光熱治療和生物膜祛除功能：水凝膠貼片具備光熱轉(zhuǎn)化能力，可以通過(guò)外部光源激發(fā)，產(chǎn)生熱效應(yīng)殺菌并去除生物膜，改善創(chuàng)面微環(huán)境。

27、(4)局部降糖與深層殺菌：可溶性微針陣列攜帶的葡萄糖氧化酶能夠在深層創(chuàng)面中將高濃度葡萄糖轉(zhuǎn)化為葡萄糖酸和過(guò)氧化氫，達(dá)到局部降糖和深層殺菌的效果，有效控制感染。

28、(5)減少創(chuàng)面干擾，增強(qiáng)安全性：可溶性微針在遞送藥物后迅速溶解，避免對(duì)創(chuàng)面愈合的機(jī)械干擾，同時(shí)過(guò)量的過(guò)氧化氫會(huì)被水凝膠貼片中的納米酶迅速降解，減少對(duì)正常組織的潛在傷害。

29、(6)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)創(chuàng)面狀態(tài)：時(shí)空級(jí)聯(lián)創(chuàng)面敷料中添加了顯色試劑，能夠根據(jù)創(chuàng)面ph變化指示創(chuàng)面狀態(tài)，有助于及時(shí)調(diào)整治療方案，優(yōu)化創(chuàng)面管理。

30、(7)良好的生物相容性與粘附性：水凝膠貼片具有優(yōu)良的生物相容性和一定的組織粘附能力，能夠防止敷料脫落并減少患者不適感。

31、(8)創(chuàng)新的綜合治療與監(jiān)測(cè)體系：通過(guò)水凝膠貼片的抗氧化和殺菌功能，以及微針陣列的深層殺菌和局部降糖，形成了一種具有時(shí)空級(jí)聯(lián)催化效應(yīng)的多功能治療系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)多層次的創(chuàng)面綜合治療和實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，為糖尿病感染創(chuàng)面患者提供更為安全和有效的治療選擇。