本技術(shù)涉及一種注射用氯諾昔康凍干粉針劑的制備工藝，屬于凍干粉發(fā)針劑。

背景技術(shù)：

1、氯諾昔康，化學(xué)名稱為6-氯-4-羥基-2-甲基-3-(2-吡啶氨基甲酰胺)-2h噻吩并【2,3-e】-1,2噻嗪-1,1-二氯化物，屬于非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛藥，具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛抗炎作用。

2、注射用氯諾昔康原研公司為takeda，注射劑最早由takeda?pharma?a/s公司于1997年02月在丹麥上市，規(guī)格為8mg。隨后在奧地利、瑞典和意大利等歐盟國家陸續(xù)上市。我國已批準(zhǔn)進(jìn)口注射劑，商品名為可塞風(fēng)(x?afon)，持證商為takeda?austria?gmbh，生產(chǎn)商wasserburger?arzneimit?telwerk?gmbh。

3、注射劑產(chǎn)品，若復(fù)溶時(shí)間較長會影響藥品質(zhì)量從而影響臨床安全性。此外，目前現(xiàn)有凍干干燥的過程，增加了凍干粉針劑中有關(guān)物質(zhì)的含量，同時(shí)還可能造成溶液的澄清度問題，影響藥品穩(wěn)定性以及藥品質(zhì)量。中國專利201611097663.5提供了一種氯諾昔康注射劑的凍干工藝，其在制備過程中需要嚴(yán)格控制凍干工藝，尤其是升華干燥條件，過程繁瑣，不利于工業(yè)生產(chǎn)。中國專利200810126749.5提供了一種氯諾昔康凍干粉針劑的制備方法，其需要控制氯諾昔康的加入溫度為2-6℃，溫度較低，不好控制。中國專利202311367395.4提供了一種注射用氯諾昔康藥物組合物的制備方法，ph為9.5-11，且需要2-3次退火工藝，得到的藥物組合物的復(fù)溶時(shí)間在25s左右，其記載的工藝過程不僅繁瑣，同時(shí)復(fù)溶時(shí)間有待提高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、根據(jù)本技術(shù)的一個(gè)方面，提供了一種注射用氯諾昔康凍干粉針劑的制備工藝，該制備工藝簡單，組分可控，在不額外添加其他的助溶劑、賦形劑等輔料的條件下，采用本技術(shù)凍干工藝，不僅復(fù)溶時(shí)間能夠在可控的范圍之內(nèi)，有關(guān)物質(zhì)、溶液的澄清度可控，同時(shí)工藝過程簡單，易操作，且制備得到的氯諾昔康凍干粉針劑具有較好的穩(wěn)定性，解決了現(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)物質(zhì)不可控，溶液澄清度超限，復(fù)溶時(shí)間長的技術(shù)問題。

2、本技術(shù)注射用氯諾昔康凍干粉針劑的制備工藝，包括：將包括氯諾昔康的混合物，攪拌，過濾，冷凍干燥，即得注射用氯諾昔康凍干粉針劑；

3、所述冷凍干燥包括預(yù)凍，升華干燥，解析干燥以及降溫步驟；

4、所述預(yù)凍包括預(yù)凍ⅰ、預(yù)凍ⅱ、預(yù)凍ⅲ步驟；

5、所述預(yù)凍ⅰ的溫度為-38～-42℃；

6、所述預(yù)凍ⅱ的溫度為-8～-12℃；

7、所述預(yù)凍ⅲ的溫度為-38～-42℃。

8、優(yōu)選地，所述預(yù)凍ⅰ的溫度為-40℃。

9、優(yōu)選地，所述預(yù)凍ⅱ的溫度為-10℃。

10、優(yōu)選地，所述預(yù)凍ⅲ的溫度為-40℃。

11、可選地，所述預(yù)凍ⅰ的保溫時(shí)間為170～190min；優(yōu)選地，所述預(yù)凍ⅰ的保溫時(shí)間為180min。

12、可選地，所述預(yù)凍ⅰ的保溫時(shí)間獨(dú)立地選自170min、175min、180min、185min、190min中任一值或上述任意二者之間的范圍值。

13、可選地，所述預(yù)凍ⅱ的保溫時(shí)間為55～65min；優(yōu)選地，所述預(yù)凍ⅱ的保溫時(shí)間為60min。

14、可選地，所述預(yù)凍ⅱ的保溫時(shí)間獨(dú)立地選自55min、58min、60min、62min、65min中任一值或上述任意二者之間的范圍值。

15、可選地，所述預(yù)凍ⅲ的保溫時(shí)間為170～190min；優(yōu)選地，所述預(yù)凍ⅲ的保溫時(shí)間為180min。

16、可選地，所述預(yù)凍ⅲ的保溫時(shí)間獨(dú)立地選自170min、175min、180mi?n、185min、190min中任一值或上述任意二者之間的范圍值。

17、可選地，所述預(yù)凍ⅰ步驟，以0.6～0.7℃/min的速率降溫至-38～-42℃；優(yōu)選地，所述預(yù)凍ⅰ步驟，以0.67℃/min的速率降溫至-38～-42℃。

18、可選地，所述預(yù)凍ⅱ步驟，以0.55～0.65℃/min的速率升溫至-8～-12℃；優(yōu)選地，所述預(yù)凍ⅱ步驟，以0.58℃/min的速率升溫至-8～-12℃。

19、可選地，所述預(yù)凍ⅲ步驟，以0.55～0.65℃/min的速率降溫至-38～-42℃；優(yōu)選地，所述預(yù)凍ⅲ步驟，以0.58℃/min的速率降溫至-38～-42℃。

20、可選地，所述升華干燥的條件為：溫度：-10～10℃，保溫時(shí)間：1000～1250min。

21、可選地，升華干燥的條件為：

22、升華干燥ⅰ：溫度：-10～5℃，保溫時(shí)間：900～1100min；

23、升華干燥ⅱ：溫度：0℃，保溫時(shí)間：55～65min；

24、升華干燥ⅲ：溫度：8～12℃，保溫時(shí)間：55～65min。

25、可選地，升華干燥ⅰ步驟，以0.2～0.4℃/min的升溫速率升溫至-10～5℃。

26、可選地，升華干燥ⅱ步驟，以0.05～0.2℃/min的速率升溫或降溫至0℃。

27、可選地，升華干燥ⅲ步驟，以0.2～0.4℃/min的升溫速率升溫至8～12℃。

28、可選地，升華干燥的真空表壓為15～25pa。

29、具體地，升華干燥的真空表壓為20pa。

30、可選地，所述混合的溫度為50～65℃；優(yōu)選地，所述混合的溫度為60℃。

31、可選地，所述混合的溫度獨(dú)立地選自50℃、60℃、65℃中任一值或上述任意二者之間的范圍值。

32、可選地，所述攪拌的速率為40～60hz；優(yōu)選地，所述攪拌的速率為50hz。

33、可選地，所述解析干燥的溫度為35～45℃；優(yōu)選地，所述解析干燥的溫度為40℃。

34、可選地，所述解析干燥的時(shí)間為250～350min；優(yōu)選地，所述解析干燥的時(shí)間為300min。

35、可選地，所述解析干燥的真空表壓為3～8pa；優(yōu)選地，所述解析干燥的真空表壓為5pa。

36、可選地，所述混合物包括氯諾昔康、氨丁三醇、依地酸二鈉、甘露醇和注射用水。

37、可選地，所述甘露醇、氨丁三醇、依地酸二鈉與氯諾昔康的重量比為(13-15)：(1.5-2.5)：(0.01-0.03)：1；優(yōu)選地，所述甘露醇、氨丁三醇、依地酸二鈉與氯諾昔康的重量比為14.5:2:0.02:1。

38、可選地，所述注射用水和氯諾昔康的重量比為(235-245)：1；優(yōu)選地，所述注射用水和氯諾昔康的重量比為238.6:1。

39、本技術(shù)能產(chǎn)生的有益效果包括：

40、1.在凍干粉針劑的制備工藝中，凍干過程是關(guān)鍵步驟，在凍干過程中，很可能會增加有關(guān)物質(zhì)的含量，本技術(shù)控制預(yù)凍、干燥條件，降低了產(chǎn)品雜質(zhì)的增長趨勢，提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性，根據(jù)測試結(jié)果，高溫10天、光照10天以及加速1月之后溶液的澄清度、有關(guān)物質(zhì)仍滿足要求，解決了現(xiàn)有技術(shù)中過長的冷凍干燥工藝過程帶來的有關(guān)物質(zhì)含量增長以及溶液的澄清度問題，保證了藥品質(zhì)量；

41、2.在不額外添加其他助溶劑、賦形劑等條件下，在升華干燥過程中，需要嚴(yán)格對其把控，需要超過5階段的控制，包括升華干燥溫度以及真空度，操作過程繁瑣，而一旦在某一階段操作失誤，就會導(dǎo)致凍干品外型的改變，采用本技術(shù)預(yù)凍工藝，在簡化升華干燥步驟的基礎(chǔ)上，解決了升華干燥過程中帶來的破壞產(chǎn)品外型的問題，簡化了升華干燥流程，提高了升華干燥的效率，升華干燥步驟易于管理和控制。

42、3.本技術(shù)預(yù)凍包括預(yù)凍ⅰ、預(yù)凍ⅱ、預(yù)凍ⅲ步驟，預(yù)凍操作相對簡單，加之后續(xù)的升華干燥、解析干燥以及降溫步驟，整個(gè)冷凍干燥步驟，操作方便，不僅避免了現(xiàn)有技術(shù)中預(yù)凍過程冗雜的問題，同時(shí)復(fù)溶時(shí)間縮短，相對于現(xiàn)有技術(shù)中使用復(fù)雜的預(yù)凍工藝，復(fù)溶時(shí)間反而在20s以上，具有顯著的優(yōu)勢。

43、4.本技術(shù)在凍干粉針劑的制備工藝中，設(shè)置的預(yù)凍條件，結(jié)合本技術(shù)干燥升華條件，使得最終得到的凍干粉針劑的復(fù)溶時(shí)間進(jìn)一步降低，復(fù)溶時(shí)間低至9s，復(fù)溶時(shí)間的縮短保證了臨床安全性，進(jìn)一步提高了使用價(jià)值；

44、5.本技術(shù)注射用氯諾昔康凍干粉針劑配方簡單，在不額外添加其他的助溶劑、賦形劑等輔料的條件下，采用本技術(shù)凍干工藝，不僅復(fù)溶時(shí)間能夠在可控的范圍之內(nèi)，有關(guān)物質(zhì)、溶液的澄清度可控，同時(shí)工藝過程簡單，易操作，且制備得到的氯諾昔康凍干粉針劑具有較好的穩(wěn)定性，解決了現(xiàn)有技術(shù)中有關(guān)物質(zhì)不可控，溶液澄清度超限，復(fù)溶時(shí)間長的技術(shù)問題。