發(fā)明領(lǐng)域本技術(shù)屬于藥劑領(lǐng)域，具體地，本技術(shù)提供了一種含潑尼松龍組合物及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、潑尼松龍，化學(xué)名稱為11β,17α,21-三羥基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，是一種有機(jī)化合物，化學(xué)式為c21h28o5，是一種腎上腺皮質(zhì)激素藥，主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病，膠原性疾病，如風(fēng)濕病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、腎病綜合癥、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞減少癥、急性淋巴性白血病、各種腎上腺皮質(zhì)功能不足癥、剝脫性皮炎、無皰瘡神經(jīng)性皮炎、類濕疹等。

2、潑尼松龍在臨床使用上存在的主要問題包括：在特定人群如兒童、老年人、重癥臥床患者及部分使用胃管的患者中可能長期頻繁使用，但上述特殊群體普遍存在吞咽障礙，而國內(nèi)上市的潑尼松龍制劑只有普通片劑，臨床應(yīng)用上缺乏特殊群體適宜劑型，臨床急需適宜劑型提高上述吞咽障礙人群的用藥順應(yīng)性、安全性及科學(xué)性；此外，潑尼松龍本身味苦，開發(fā)普通液體制劑如口服液等，其脂溶性會將苦味持續(xù)留存于口腔，對兒童用藥順應(yīng)性存在巨大挑戰(zhàn)；最后，潑尼松龍不良反應(yīng)與療程、劑量、用藥種類、用法及給藥途徑等有密切關(guān)系，尤以胃刺激性最為嚴(yán)重，易造成消化性潰瘍且進(jìn)展迅速，嚴(yán)重者表現(xiàn)為突發(fā)消化道大出血和穿孔，潰瘍性食管炎、嘔吐等不良反應(yīng)。

3、因此，現(xiàn)在亟需一種可以解決上面問題且效果更好的腸溶制劑。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對上述情況，本技術(shù)提供了一種含潑尼松龍組合物及其制備方法和應(yīng)用。

2、第一方面，本技術(shù)提供了一種含潑尼松龍組合物，所述組合物包括基質(zhì)和分散在基質(zhì)中的潑尼松龍；所述基質(zhì)包括第一基質(zhì)和膠態(tài)二氧化硅，所述第一基質(zhì)選自醋酸羥丙甲纖維琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸樹脂l100-55和聚丙烯酸樹脂l100中的至少一種。

3、本發(fā)明中，所述聚丙烯酸樹脂l100-55為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯摩爾比為1:1的共聚物，聚丙烯酸樹脂l100為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯摩爾比為1:1共聚物。

4、進(jìn)一步地，所述組合物為微球，所述微球的粒徑為50-500μm，可以為50μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值。

5、所述微球的圓形度不低于0.9，可以為0.9、0.91、0.92、0.93、0.94、0.95、0.96、0.97、0.98、0.99、1或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值(所述圓形度為顆粒投影與圓的接近程度，正圓的圓形度為1.0)。

6、進(jìn)一步地，所述組合物中潑尼松龍和基質(zhì)的重量比為1：2.5-19，可以為1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值。

7、進(jìn)一步地，所述膠態(tài)二氧化硅和第一基質(zhì)的重量比為1：100-1000，可以為1:100、1:200、1:300、1:400、1:500、1:600、1:700。

8、第二方面，提供了一種制備含潑尼松龍組合物的方法，所述方法包括：(1)在有機(jī)溶劑的存在下，將潑尼松龍和基質(zhì)混合；(2)在乳化劑的存在下，將步驟(1)的混合產(chǎn)物加入水中進(jìn)行成型；其中，所述基質(zhì)包括第一基質(zhì)和膠態(tài)二氧化硅，所述第一基質(zhì)選自醋酸羥丙甲纖維琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸樹脂l100-55和聚丙烯酸樹脂l100中的至少一種。

9、進(jìn)一步地，步驟(1)的混合體系中潑尼松龍的含量為0.5-10重量％，可以為0.5重量％、1重量％、2重量％、3重量％、4重量％、5重量％、6重量％、7重量％、8重量％、9重量％、10重量％。

10、進(jìn)一步地，所述潑尼松龍和基質(zhì)的用量比為1：2.5-19，可以為1:2.5、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:16、1:17、1:18、1:19或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值。

11、進(jìn)一步地，所述膠態(tài)二氧化硅和第一基質(zhì)的用量比為1：100-1000，可以為1:100、1:200、1:300、1:400、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900、1:1000或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值。

12、進(jìn)一步地，步驟(2)中所述乳化劑和水的重量比為1：10-1000，可以為1:10、1:50、1:100、1:200、1:300、1:400、1:500、1:600、1:700、1:800、1:900、1:1000或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值。

13、進(jìn)一步地，所述混合的條件包括：溫度為10-25℃，可以為10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、25℃或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值，時間為0.1-3h，可以為0.1h、0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h、3h或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值。

14、本發(fā)明中，所述步驟(1)的混合產(chǎn)物加入水后是一種比較軟的形態(tài)，這種軟的形態(tài)在后續(xù)處理中容易破壞球的形狀，需要等待一段時間才可以變硬，變硬后才不影響后續(xù)的處理，從比較軟的狀態(tài)到比較硬的狀態(tài)為成型，本發(fā)明中硬化的標(biāo)準(zhǔn)為在相對真空壓力-0.06至-0.09mpa的壓強(qiáng)下進(jìn)行抽濾后，圓球沒有發(fā)生形變或發(fā)生極少的形變，圓形度可以達(dá)到不低于0.9即可認(rèn)定為已經(jīng)硬化，不會再影響后續(xù)的處理，所述成型的條件包括：溫度為10-25℃，可以為10℃、12℃、14℃、16℃、18℃、20℃、22℃、25℃或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值，時間為0.5-2.5h，可以為0.5h、1h、1.5h、2h、2.5h或以上任意兩數(shù)值形成的范圍及范圍內(nèi)的值。

15、本發(fā)明中，為了使得形成的圓球成型過程中不會堆積在一起，所述成型的過程中一直保持?jǐn)嚢璧臓顟B(tài)。

16、進(jìn)一步地，所述有機(jī)溶劑沒有限制，可以使得基質(zhì)和潑尼松龍溶解在其中即可，優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、1,4-二氧六環(huán)、甲酸乙酯、乙酸乙酯、甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸異戊酯、甲基異丁基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、乙二醇和丙三醇中的至少一種。

17、進(jìn)一步地，所述乳化劑沒有限制，為本領(lǐng)域常見的所述乳化劑選自十二烷基磺酸鈉、吐溫20、吐溫80、司盤60、司盤80、聚乙烯醇、蔗糖脂肪酸酯和泊洛沙姆中的至少一種，優(yōu)選為吐溫80、十二烷基硫酸鈉和聚乙烯醇中的至少一種。

18、進(jìn)一步地，所述方法還包括對步驟(2)獲得的產(chǎn)物進(jìn)行固液分離，所述固液分離的方法優(yōu)選為抽濾，所述抽濾的壓強(qiáng)為-0.06至-0.09mpa。

19、進(jìn)一步地，所述方法還可以包括，對固液分離得到的固體進(jìn)行清洗。

20、本發(fā)明第三方面提供了上述方法制備得到的含潑尼松龍組合物。

21、本發(fā)明中，上述方法中使用的潑尼松龍和各基質(zhì)基本全部制備成組合物，損耗極少，可忽略不計，因此，所述組合物中各成分的含量上面已經(jīng)描述，此處不再贅述。

22、本發(fā)明第四方面提供了上述的含潑尼松龍組合物在制備藥物制劑中的應(yīng)用。

23、進(jìn)一步地，所述藥物制劑通過添加不同的藥物輔料制備成干混懸劑、片劑、膠囊劑、分散片和口崩片中的至少一種。

24、本發(fā)明的藥物制劑可用于治療潑尼松龍已知有效的各種相關(guān)疾病，包括但不限于各種過敏性和自身免疫性疾病，例如風(fēng)濕、類風(fēng)濕、紅斑狼瘡等，以及腎病綜合征、血小板減少性紫癜、粒細(xì)胞減少癥、極性淋巴性白血病等。這些用途本領(lǐng)域技術(shù)人員可以參考診療規(guī)范和相關(guān)研究來確定。

25、本發(fā)明中，所述聚丙烯酸樹脂l100-55為甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯摩爾比為1:1的共聚物，聚丙烯酸樹脂l100為甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯摩爾比為1:1共聚物。

26、通過上述技術(shù)方案，本發(fā)明的組合物不僅可以快速起效，還有更好的吸收效果，并且本發(fā)明的方法可以使得微球快速成型，大大縮短微球的制備時間。

27、在本文中所披露的范圍的端點和任何值都不限于該精確的范圍或值，這些范圍或值應(yīng)當(dāng)理解為包含接近這些范圍或值的值。對于數(shù)值范圍來說，各個范圍的端點值之間、各個范圍的端點值和單獨的點值之間，以及單獨的點值之間可以彼此組合而得到一個或多個新的數(shù)值范圍，這些數(shù)值范圍應(yīng)被視為在本文中具體公開。