本發(fā)明屬于藥物制劑生產(chǎn)，涉及一種舍瑞林微球的制備方法及其產(chǎn)品。

背景技術(shù)：

1、戈舍瑞林是促性腺激素釋放激素類似物，臨床上主要用于乳腺癌、前列腺癌及子宮內(nèi)膜異位癥的治療。戈舍瑞林為多肽分子，口服易受胃腸肽酶降解，生物利用度極低，僅為0.1％，鼻腔和陰道給藥生物利用度雖有所增加，達到約20％，但其鼻腔和陰道粘膜易受生理條件的影響(如卵巢周期階段或上呼吸道感染)，不便于長期使用，需經(jīng)皮下或肌肉注射兩種給藥途徑。并且由于其適應(yīng)癥為激素依賴性的慢性疾病，治療周期長，患者順應(yīng)性和依從性差，需研發(fā)長效的注射制劑。

2、目前上市的戈舍瑞林長效注射劑主要為植入劑和微球兩種劑型。其中，植入劑主要制備過程(us5366734)為：將戈舍瑞林和plga溶解于冰醋酸中，經(jīng)冷凍干燥后去除冰醋酸，然后將其通過熱熔擠出成棒狀物，最終經(jīng)輻射滅菌制成植入劑。該法需要較高的凍干真空度和時間來去除醋酸，醋酸殘留較高。塞樂醫(yī)藥(cn102755627)公布了一種降低醋酸殘留的方式，即在原有zoladex植入劑制備基礎(chǔ)上，通過溶劑篩選，優(yōu)選出乙醇-冰醋酸代替純冰醋酸來溶解藥物及聚合物，制得的戈舍瑞林植入劑具有低溶劑殘留、藥物分散均勻的優(yōu)點。圣兆藥物(cn115778909a)公布了一種利用轉(zhuǎn)盤裝置對醋酸戈舍瑞林和緩釋聚合物及冰醋酸-二氯甲烷混合溶液進行預(yù)處理形成微粒，再將微粒喂入熱熔擠出機進行植入劑制備，該法無需凍干、能耗低、可顯著降低有關(guān)物質(zhì)。盡管戈舍瑞林植入劑具有較好的緩釋性能，但其注射針頭相當(dāng)于16號穿刺針頭，長度約30mm，注射時引起疼痛度高，注射后導(dǎo)致皮下出血多。此外，由于將藥物預(yù)充于一次性注射器之中，需要特殊的生產(chǎn)注射器，生產(chǎn)和使用成本均較高。

3、相比而言，微球制劑可采用小直徑針頭、大幅降低患者的疼痛及出血情況，且無需特殊生產(chǎn)的注射器。微球制備過程還具備無需高溫、可無菌操作無需輻射滅菌、從而雜質(zhì)含量更少的優(yōu)勢。比如，綠葉制藥公布了一種醋酸戈舍瑞林微球組合物及制備方法(cn104107434a)，該法采用水包油包顆粒(s/o/w)制備微球，需要對醋酸戈舍瑞林、泊洛沙姆混合物進行預(yù)處理成粒徑小于2微米的微粉后，方可與有機溶劑和緩釋聚合物混合乳化、固化成球。由于原料藥顆粒粒徑的限制，該法對乳化設(shè)備要求高，對于孔徑小于2微米的膜乳化等設(shè)備存在膜孔堵塞、處理量低的風(fēng)險。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種戈舍瑞林微球的制備方法及其產(chǎn)品。

2、為達到此發(fā)明目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：

3、第一方面，本發(fā)明提供一種戈舍瑞林微球的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

4、(1)將戈舍瑞林原料溶液和可降解聚合物溶液混合，得到油相；將表面活性劑與水混合，得到水相；

5、(2)將油相混合于水相中，形成乳液，攪拌固化，得到戈舍瑞林微球；

6、其中，步驟(1)所述戈舍瑞林原料溶液和可降解聚合物溶液的溶劑均為第一溶劑和第二溶劑混合得到的共溶劑。

7、本發(fā)明所涉及的戈舍瑞林微球的制備方法創(chuàng)造性地采用共溶劑以單乳法制備戈舍瑞林微球，相比于傳統(tǒng)復(fù)乳法，制備方法更簡單，無需特殊設(shè)備，不需要降低戈舍瑞林原料藥的粒度也不需要均質(zhì)乳化降低原料藥初乳粒度，即可直接實現(xiàn)聚合物與原料藥的充分混合，還解決了復(fù)乳法存在的初乳破裂、顆粒堵塞膜孔的問題。同時本發(fā)明制得的戈舍瑞林微球具有更高的載藥率和更小的粒徑，可實現(xiàn)7號針頭的注射給藥，微球表面無孔、突釋低，可實現(xiàn)藥物在微球內(nèi)的均勻分布，且基本無醋酸殘留。

8、本發(fā)明還創(chuàng)造性地采用特定的油相制備方法，先將第一溶劑和第二溶劑混合制備共溶劑體系，將戈舍瑞林原料和可降解聚合物各自獨立地溶解于共溶劑體系中，得到戈舍瑞林原料溶液和可降解聚合物溶液后再混合，相比于其他的油相制備方法，該方法能進一步增加戈舍瑞林原料和可降解聚合物的溶解性，進而提高戈舍瑞林微球的載藥量和包封率。

9、優(yōu)選地，所述第一溶劑選自無水乙酸。

10、所述第二溶劑獨立地選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯或n-甲基吡咯烷酮中的任意一種或至少兩種的組合。

11、優(yōu)選地，所述第一溶劑和第二溶劑的體積比獨立地為(0.01-0.7):1，例如0.01:1、0.02:1、0.03:1、0.05:1、0.07:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1、0.7:1等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

12、優(yōu)選地，所述第一溶劑和第二溶劑的體積比獨立地為(0.2-0.5):1，例如0.2:1、0.21:1、0.22:1、0.23:1、0.25:1、0.27:1、0.3:1、0.35:1、0.4:1、0.45:1、0.5:1等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

13、本發(fā)明創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)，采用特定比例的第一溶劑和第二溶劑作為共溶劑體系，能進一步提高戈舍瑞林微球的載藥量和包封率，減小微球的尺寸。

14、優(yōu)選地，所述戈舍瑞林原料包括戈舍瑞林或其藥學(xué)上可接受的鹽。

15、優(yōu)選地，所述戈舍瑞林藥學(xué)上可接受的鹽包括醋酸戈舍瑞林或雙羥萘酸戈舍瑞林。

16、優(yōu)選地，步驟(1)所述戈舍瑞林原料溶液中戈舍瑞林原料的濃度為10-50wt％，例如10wt％、12wt％、14wt％、16wt％、18wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％、45wt％、50wt％等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

17、優(yōu)選地，所述可降解聚合物溶液中可降解聚合物的濃度為10-40wt％，例如10wt％、12wt％、14wt％、16wt％、18wt％、20wt％、25wt％、30wt％、35wt％、40wt％等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

18、優(yōu)選地，所述戈舍瑞林原料和可降解聚合物的質(zhì)量比為1:(5-15)，例如1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

19、優(yōu)選地，步驟(1)所述可降解聚合物包括丙交酯-乙交酯共聚物和/或聚丙交酯。

20、優(yōu)選地，所述可降解聚合物的重均分子量為5000-50000da，例如5000da、6000da、7000da、8000da、9000da、10000da、15000da、20000da、30000da、40000da、50000da等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

21、優(yōu)選地，所述可降解聚合物的重均分子量為8000-30000da，例如8000da、9000da、10000da、11000da、13000da、15000da、18000da、20000da、22000da、25000da、30000da等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

22、優(yōu)選地，步驟(1)所述第一溶劑中還包括釋放調(diào)節(jié)劑。

23、優(yōu)選地，所述釋放調(diào)節(jié)劑包括精氨酸、硬脂酸或昔萘酸中的任意一種或至少兩種的組合。

24、在第一溶劑中進一步加入釋放調(diào)節(jié)劑能夠有效提高戈舍瑞林微球的載藥量和包封率、減小微球的尺寸、減少藥物的突釋，從而提高戈舍瑞林微球的緩釋、控釋效果。精氨酸、硬脂酸或昔萘酸均能發(fā)揮上述功效，相較于硬脂酸或昔萘酸，精氨酸在提升載藥量和包封率、減小微球的尺寸、減少藥物突釋方面的效果更加突出。

25、優(yōu)選地，所述釋放調(diào)節(jié)劑和戈舍瑞林原料的質(zhì)量比為(0.006-0.6):1，例如0.006:1、0.008:1、0.01:1、0.05:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1、0.6:1等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

26、優(yōu)選地，所述釋放調(diào)節(jié)劑和戈舍瑞林原料的質(zhì)量比為(0.01-0.5):1，例如0.01:1、0.02:1、0.04:1、0.06:1、0.08:1、0.1:1、0.2:1、0.3:1、0.4:1、0.5:1等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

27、本發(fā)明還創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)采用特定添加量的釋放調(diào)節(jié)劑，能進一步提高微球的載藥量和包封率、減小微球的尺寸。

28、優(yōu)選地，步驟(1)所述表面活性劑包括聚乙烯醇、羧甲基纖維素、明膠、泊洛沙姆或吐溫中的任意一種或至少兩種的組合。

29、優(yōu)選地，所述表面活性劑的用量為水相的0.01-10wt％，例如0.01wt％、0.02wt％、0.04wt％、0.06wt％、0.08wt％、0.1wt％、0.5wt％、1wt％、2wt％、4wt％、6wt％、8wt％、10wt％等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

30、優(yōu)選地，步驟(1)所述水相中還包括滲透劑。

31、優(yōu)選地，所述滲透劑包括磷酸鹽、碳酸鹽、氯化鹽、硫酸鹽或檸檬酸鹽中的任意一種或至少兩種的組合。

32、在水相中進一步加入滲透劑能夠能有效提高戈舍瑞林微球的載藥量和包封率、減小微球的尺寸，同時還會影響微球的表面及內(nèi)部形態(tài)，水相滲透壓升高，使油相中的藥物不易擴散到水相，微球表面和內(nèi)部是光滑致密的，空洞少，進而減少了藥物從孔洞的釋放，進一步提高戈舍瑞林微球的緩釋、控釋效果。磷酸鹽、碳酸鹽、氯化鹽、硫酸鹽或檸檬酸鹽均能發(fā)揮上述功效，其中氯化鹽在提升載藥量和包封率、減小微球的尺寸、減少藥物突釋方面的效果更加突出。

33、優(yōu)選地，所述滲透劑的用量為水相的0.1-3wt％，例如0.1wt％、0.2wt％、0.4wt％、0.6wt％、0.8wt％、1wt％、2wt％、3wt％等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

34、本發(fā)明還創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)采用特定添加量的滲透劑，微球的載藥量和包封率、減小微球的尺寸、藥物的緩釋效果可以得到進一步提升。

35、優(yōu)選地，步驟(1)所述水相中還包括ph調(diào)節(jié)劑。

36、優(yōu)選地，所述ph調(diào)節(jié)劑包括氫氧化鈉、碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉或磷酸氫二鈉中的任意一種或其至少兩種的組合。

37、優(yōu)選地，所述ph調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉的組合。

38、優(yōu)選地，所述ph調(diào)節(jié)劑添加至水相的ph值為7-9，例如7、7.5、8、8.5、9等，該數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

39、本發(fā)明創(chuàng)造性地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)選擇特定的ph調(diào)節(jié)劑，并調(diào)節(jié)至水相的ph值為7-9時，能在有效減少戈舍瑞林微球中醋酸殘留的同時，不影響戈舍瑞林多肽的穩(wěn)定性。

40、優(yōu)選地，步驟(2)所述混合包括均質(zhì)乳化、剪切乳化、膜乳化或微通道乳化。

41、優(yōu)選地，所述油相和水相的體積比為1:(50-300)，例如1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:200、1:250、1:300等，上述數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

42、優(yōu)選地，所述油相和水相的體積比為1:(70-200)，例如1:70、1:75、1:80、1:85、1:90、1:95、1:100、1:120、1:140、1:160、1:180、1:200等，上述數(shù)值范圍內(nèi)的其他具體點值均可選擇，在此便不再一一贅述。

43、第二方面，本發(fā)明提供一種根據(jù)第一方面所述的戈舍瑞林微球的制備方法制得的戈舍瑞林微球。

44、相對于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明具有以下有益效果：

45、本發(fā)明所涉及的戈舍瑞林微球的制備方法創(chuàng)造性地采用共溶劑以單乳法制備戈舍瑞林微球，一方面，與傳統(tǒng)的復(fù)乳法相比，制備方法更簡單，無需特殊設(shè)備，不需要降低戈舍瑞林原料藥的粒度也不需要均質(zhì)乳化降低原料藥初乳粒度，即可直接實現(xiàn)聚合物與原料藥的充分混合，還解決了復(fù)乳法中存在的初乳破裂、顆粒堵塞膜孔的問題。另一方面，本發(fā)明制得的戈舍瑞林微球具有更高的載藥率和更小的粒徑，可實現(xiàn)7號針頭的注射給藥，微球表面無孔、突釋低，可實現(xiàn)藥物在微球內(nèi)的均勻分布，且基本無醋酸殘留。