本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體地，本發(fā)明涉及萬壽菊苷的抗食管鱗癌應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、從病理類型來看，食管癌分為食管鱗癌與食管腺癌。其中，食管鱗癌(esophagealsquamous?cell?carcinoma，escc)是中國特發(fā)、高發(fā)的常見實體瘤之一，國外相關(guān)研究較少。食管鱗癌的誘發(fā)因素眾多，主要與飲酒、吸煙及多種對食管造成損傷的慢性刺激有關(guān)。目前在臨床上，escc缺乏特異性和有效的藥物及治療方案。導(dǎo)致食管鱗癌極易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，5年生存率極低。因此，尋找有效的治療靶點及方案，并闡明相關(guān)分子機制對于escc診斷及治療有著重要的意義。

2、酪氨酸激酶抑制劑是最重要的抗癌小分子靶向藥。靶向酪氨酸激酶的小分子化合物，如吉非替尼等已在臨床應(yīng)用于多種腫瘤。但是escc中酪氨酸激酶表達(dá)譜仍不明確?，F(xiàn)在部分研究已發(fā)現(xiàn)一些代謝產(chǎn)物受到磷酸化激活后能夠促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。但是代謝產(chǎn)物的酪氨酸磷酸化是否能夠作為診斷和治療escc的靶點仍有待深入探索。

3、萬壽菊苷(quercetagitrin)從非洲萬壽菊中分類獲得，其結(jié)構(gòu)式為：

4、

5、萬壽菊苷具備抗炎抗氧化的生物活性，在心腦血管疾病及其他與炎癥、氧化相關(guān)的疾病中多有應(yīng)用。近年來，也有報道萬壽菊苷通過抑制腫瘤細(xì)胞生長，起到抗癌效應(yīng)。但是，萬壽菊苷是否能夠作為靶向藥的先導(dǎo)化合物、起到抗食管鱗癌的作用仍未可知。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了萬壽菊苷具有突出的抗食管鱗癌的效果，能夠用于制備預(yù)防或治療食管鱗癌的藥物，進(jìn)而提出了本發(fā)明。

2、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，人果糖二磷酸醛縮酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位點在食管鱗癌組織中高表達(dá)，且與食管鱗癌患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)、提示aldoa酪氨酸174、302及328位點是靶向食管鱗癌進(jìn)展的重要標(biāo)志分子。萬壽菊苷(quercetagitrin)能夠起到防止食管鱗癌的效應(yīng)。細(xì)胞實驗結(jié)果顯示，萬壽菊苷能夠劑量依賴性地抑制食管鱗癌細(xì)胞系kyse510的生長(mts法)和侵襲(transwell法)。通過免疫印記法發(fā)現(xiàn)，萬壽菊苷能夠劑量依賴性抑制kyse410和kyse510細(xì)胞中aldoa酪氨酸174、302、328的磷酸化位點激活。重要的是，在將aldoa酪氨酸174、302、328進(jìn)行無義突變?yōu)楸彼岷?，萬壽菊苷不能進(jìn)一步介導(dǎo)其抗食管鱗癌細(xì)胞生長及侵襲的作用。動物實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬壽菊苷能夠有效地抑制kyse410及kyse510淋巴道轉(zhuǎn)移小鼠模型中腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、且無法進(jìn)一步增強aav8病毒包被的aldoa酪氨酸174、302、328無義突變載體注射后小鼠腫瘤細(xì)胞淋巴道的轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果均證實萬壽菊苷能夠通過阻斷aldoa酪氨酸174、302、328位點的激活、起到抗食管鱗癌效應(yīng)。

3、因此，在第一個方面，本發(fā)明提供了一種萬壽菊苷或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物在制備預(yù)防或治療食管鱗癌的藥物中的應(yīng)用。

4、在一個優(yōu)選的實施方案中，所述預(yù)防或治療食管鱗癌通過阻斷果糖二磷酸醛縮酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位點中的至少一個的激活實現(xiàn)。

5、在第二個方面，本發(fā)明提供了一種萬壽菊苷或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物在制備抑制果糖二磷酸醛縮酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位點中的至少一個的激活的藥物中的應(yīng)用。

6、在第三個方面，本發(fā)明提供了一種萬壽菊苷或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物在制備預(yù)防或治療果糖二磷酸醛縮酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位點中的至少一個介導(dǎo)的疾病中的應(yīng)用。

7、在一個優(yōu)選的實施方案中，所述疾病包括食管鱗癌。

8、在第四個方面，本發(fā)明提供了一種果糖二磷酸醛縮酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位點中的至少一個的激活阻斷劑在制備預(yù)防或治療食管鱗癌的藥物中的應(yīng)用。

9、在一個優(yōu)選的實施方案中，所述果糖二磷酸醛縮酶(aldoa)的酪氨酸174、302、328位點中的至少一個的激活阻斷劑包括萬壽菊苷或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物。

10、優(yōu)選的，本發(fā)明中，所述果糖二磷酸醛縮酶是人果糖二磷酸醛縮酶。

11、優(yōu)選的，本發(fā)明中，所述果糖二磷酸醛縮酶的激活是指果糖二磷酸醛縮酶的磷酸化。

12、優(yōu)選的，本發(fā)明中，所述預(yù)防或治療食管鱗癌，包括抑制食管鱗癌細(xì)胞生長、抑制食管鱗癌細(xì)胞的侵襲、誘導(dǎo)食管鱗癌細(xì)胞凋亡中的至少一種，更優(yōu)選為包括抑制食管鱗癌細(xì)胞生長以及抑制食管鱗癌細(xì)胞的侵襲。

13、還優(yōu)選的，所述食管鱗癌細(xì)胞包括食管鱗癌細(xì)胞kyse410、食管鱗癌細(xì)胞系kyse450、食管鱗癌細(xì)胞kyse510、食管鱗癌細(xì)胞kyse30，更優(yōu)選為食管鱗癌細(xì)胞kyse410、食管鱗癌細(xì)胞kyse510、食管鱗癌細(xì)胞kyse30。

14、本發(fā)明中，所述萬壽菊苷的藥學(xué)上可接受的鹽，包括，萬壽菊苷與藥學(xué)上可接受的酸或堿形成的鹽。

15、本發(fā)明中，所述前藥是指在施用于患者后能夠直接或間接地提供萬壽菊苷的衍生物，例如萬壽菊苷的酯。

16、本發(fā)明中，所述代謝物是指萬壽菊苷或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥學(xué)上可接受的新陳代謝衍生物形式。

17、優(yōu)選的，本發(fā)明所述藥物還包含藥學(xué)上可接受的輔劑。

18、作為藥學(xué)上可接受的輔劑，可使用已知適于制備具體藥物的任何輔劑。其實例包括但不限于溶劑、賦形劑、分散劑、乳化劑、增溶劑、凝膠形成劑、軟膏基質(zhì)、抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、載體、填充劑、結(jié)合劑、增稠劑、絡(luò)合劑、崩解劑、緩沖劑、促滲透劑、聚合劑、潤滑劑、包被劑、推進(jìn)劑、張度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、著色劑、矯味劑、甜味劑和染料。特別使用適合于所需制劑和所需給藥方式的類型的輔劑。

19、本發(fā)明的藥物可以是片劑、粉劑、顆粒劑、丸劑、膠囊劑、溶液劑、滴眼劑、乳劑、懸浮劑、軟膏劑、油劑、糊劑、泡沫劑、噴霧劑、注射劑、皮膚貼劑、栓劑、脂質(zhì)體制劑、微粒制劑、微膠囊制劑中的一種。

20、本發(fā)明的藥物適用于口服、直腸、鼻、局部(包括透皮、頰和舌下)、陰道、腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))或肺部給藥。

21、本發(fā)明的藥物可以以本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式生產(chǎn)，例如通過溶解、混合、?；⒅苽涮且?、磨細(xì)、乳化、形成膠囊、包埋或凍干過程。

22、本發(fā)明的藥物中，萬壽菊苷或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物的量可以占總重量的0.01％到50％，優(yōu)選0.1％到10％，更優(yōu)選0.5％至5％，最優(yōu)選1％至2％。

23、治療量可以根據(jù)經(jīng)驗確定，并且將隨著所治療的病理學(xué)，所治療的受試者的體重以及藥劑的功效和毒性而變化。類似地，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定合適的劑量制劑和施用試劑的方法。例如，對于成人患者，本發(fā)明所述萬壽菊苷或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物能夠以口服或非口服的方式將作為1天的給予量的0.001mg至500mg、1天1次或分為數(shù)次來給予。

24、附圖說明