本發(fā)明涉及聯(lián)用藥物，具體而言，本發(fā)明涉及木犀草苷增敏順鉑在制備食管鱗癌治療藥物中的應用。

背景技術(shù)：

1、食管癌是一種發(fā)病率和死亡率都較高的消化道惡性腫瘤。食管鱗癌(esophagealsquamous?cell?carcinoma，escc)在診斷時通常已患有晚期疾病或轉(zhuǎn)移，無法進行根治性手術(shù)治療，目前推薦的針對這種晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的標準一線治療是化學治療治療，包括基于氟嘧啶類和鉑類的治療方案。以順鉑為主的輔助或新輔助治療已成為晚期食管癌的標準療法。單用順鉑易于產(chǎn)生耐藥性，是化療失敗的主因，究其原因與多種關(guān)鍵促癌分子及其調(diào)控的信號通路激活有關(guān)。因此，基于耐藥考量，藥物聯(lián)合應用是抵抗耐藥性的一個重要策略。

2、近年來，中藥因其多組分、多途徑、多靶點的綜合作用而被研究人員廣泛用于與其它藥物聯(lián)用發(fā)揮增效減毒作用，且部分中藥具有抗腫瘤作用，故中醫(yī)藥輔助化療藥物抗腫瘤的研究成為當前的熱點。

3、木犀草苷(cynaroside,cy)，別名木犀草素-7-o-葡萄糖苷，是植物中廣泛存在的一種黃酮苷類化合物，主要存在于金銀花、雪菊、錦燈籠以及芹菜等植物中，其具有抗氧化、止咳、抗炎、護肝、抗腫瘤等生物活性。木犀草苷的結(jié)構(gòu)式如下：

4、

5、然而，木犀草苷聯(lián)用順鉑是否能夠起到增強順鉑抗食管鱗癌的效果仍待進一步研究。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，木犀草苷聯(lián)用順鉑，能夠很好地增強順鉑的抗食管鱗癌效果，該聯(lián)用顯示了出乎預料的協(xié)同增效作用。

2、因此，在第一方面，本發(fā)明提供了一種包含木犀草苷或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物和順鉑的藥物組合物。

3、此外，本發(fā)明還提供一種試劑盒，其包含木犀草苷或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物和順鉑。

4、在一個實施方案中，木犀草苷或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物與順鉑的比例，以木犀草苷和順鉑的質(zhì)量計，為0.5-60：1。

5、優(yōu)選的，木犀草苷或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物與順鉑的比例，以木犀草苷和順鉑的質(zhì)量計，為0.5：1、1：1、1.5：1、3：1、10：1、20：1、30：1、35：1、40：1、50：1、60：1，優(yōu)選的，其為1-40：1，或者為1.5-35:1，最優(yōu)選的，其為1.5-3：1，或者為35：1。

6、在第二方面，本發(fā)明還提供了本發(fā)明所述藥物組合物在制備治療食管鱗癌的藥物中的應用。

7、本發(fā)明中，所述治療食管鱗癌，包括抑制食管鱗癌細胞生長、抑制食管鱗癌細胞的侵襲、誘導食管鱗癌細胞凋亡、抑制食管鱗癌細胞的轉(zhuǎn)移中的至少一種。

8、優(yōu)選的，所述轉(zhuǎn)移包括淋巴道轉(zhuǎn)移。

9、在一個實施方案中，所述食管鱗癌細胞包括食管鱗癌細胞kyse410、食管鱗癌細胞kyse450、食管鱗癌細胞kyse510。

10、在第三方面，本發(fā)明還提供了一種木犀草苷或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物在增強順鉑抗食管鱗癌中的應用。

11、本發(fā)明還提供了一種木犀草苷或其藥學上可接受的鹽前藥、代謝產(chǎn)物在制備增強順鉑抗食管鱗癌的藥物中的應用。

12、本發(fā)明中，所述木犀草苷的藥學上可接受的鹽，包括，木犀草苷的酸加成鹽或堿加成鹽。在一個實施方案中，所述木犀草苷的藥學上可接受的鹽為鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、偏磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、己酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、羥乙酸鹽、丙酮酸鹽、乳酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、蘋果酸鹽、l-蘋果酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、三氟乙酸鹽、酒石酸鹽、l-酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、苯甲酸鹽、3-(4-羥基苯甲酰基)苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、1,2-乙二磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、4-甲基二環(huán)-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸鹽、葡庚糖酸、3-苯基丙酸鹽、三甲基乙酸鹽、叔丁基乙酸鹽、月桂基硫酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、羥萘甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、粘康酸鹽、丁酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丁酸鹽或丙戊酸鹽。

13、本發(fā)明中，所述前藥是指在施用于患者后能夠直接或間接地提供木犀草苷的衍生物，例如萬壽菊苷的酯。

14、本發(fā)明中，所述代謝物是指木犀草苷或其藥學上可接受的鹽的藥學上可接受的新陳代謝衍生物形式。

15、優(yōu)選的，本發(fā)明所述藥物或藥物組合物還包含藥學上可接受的載體。

16、優(yōu)選的，本發(fā)明所述藥物組合物中的木犀草苷或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物和順鉑可以在相同或不同的藥物制劑中施用。木犀草苷或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物與順鉑的藥物劑型可以相同或者不同。木犀草苷或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物與順鉑可以同時或順序施用。

17、在上文所述的醫(yī)藥用途中，對于木犀草苷或其藥學上可接受的鹽、前藥、代謝產(chǎn)物和順鉑的給藥時間、給藥次數(shù)和給藥頻率等等，需要根據(jù)病情的具體診斷結(jié)果而定，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員掌握的技術(shù)范圍之內(nèi)。

18、例如，將對小鼠或大鼠的治療方案應用于人體上，所有藥物對人的有效劑量可以通過該藥物對小鼠或大鼠的有效劑量進行換算，這對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言也是容易實現(xiàn)的。

19、本文中，所述“協(xié)同”、“協(xié)同作用”、“協(xié)同效應”等用于意指，兩種化合物、組分或靶向劑的組合的結(jié)果大于單獨的每種化合物、組分或靶向劑的總和。所治療的疾病、病癥或障礙的這種改善是“協(xié)同”效應。

20、本文中，“藥學上可接受的載體”是指不會對生物體引起明顯刺激并且不會消除所施用的化合物的生物活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。

21、藥學上可接受的載體可以包含任何常規(guī)的藥用載體或賦形劑。載體和/或賦形劑的選擇在很大程度上取決于諸如以下的因素：特定施用模式、載體或賦形劑對溶解度和穩(wěn)定性的影響、以及劑型的性質(zhì)。

22、合適的藥用載體包括惰性稀釋劑或填充劑、水和各種有機溶劑(諸如水合物和溶劑化物)。如果需要的話，藥物組合物可以含有額外的成分，諸如調(diào)味劑、粘合劑、賦形劑等。因此，對于口服施用，含有各種賦形劑(諸如檸檬酸)的片劑可以與各種崩解劑(諸如淀粉、海藻酸和某些復合硅酸鹽)以及與粘合劑(諸如蔗糖、明膠和阿拉伯膠)一起使用。賦形劑的例子非限制性地包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖和各種類型的淀粉、纖維素衍生物、明膠、植物油和聚乙二醇。另外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石經(jīng)?？捎糜趬浩康摹Ｒ部梢栽谲浐陀蔡畛涞拿髂z膠囊中使用類似類型的固體組合物。因此，材料的非限制性例子包括乳糖和高分子量聚乙二醇。當期望水性混懸劑或酏劑用于口服施用時，其中的活性化合物可以與以下物質(zhì)組合：各種甜味劑或矯味劑、色素或染料，和如果需要的話，乳化劑或助懸劑，以及稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合。

23、本發(fā)明中，藥物或藥物組合物可以例如呈適合口服施用的形式(作為片劑、膠囊、丸劑、粉劑、溶液劑、混懸劑)、適合胃腸外注射的形式(作為無菌溶液劑、混懸劑或乳劑)、適合局部施用的形式(作為軟膏劑或乳膏劑)或適合直腸施用的形式(作為栓劑)。

24、本發(fā)明中，藥物或藥物組合物可以是適用于精確劑量的單次施用的單位劑型。

25、可以口服施用本發(fā)明的藥物或藥物組合物。口服施用可以包括吞咽，從而化合物進入胃腸道；或可以采用經(jīng)頰或舌下施用，由此使化合物自嘴直接進入血流。

26、適用于口服施用的制劑包括固體制劑諸如片劑；含有微粒、液體或粉末的膠囊；錠劑；咀嚼劑；多微粒和納米微粒；凝膠；固溶體；脂質(zhì)體；膜劑；卵狀小體；噴霧劑和液體制劑。液體制劑包括混懸劑、溶液、糖漿劑和酏劑。這樣的制劑可用作軟或硬膠囊中的填充劑，并且通常包括載體，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，以及一種或多種乳化劑和/或助懸劑。液體制劑還可以通過將固體重構(gòu)來制備。

27、對于片劑劑型，取決于劑量，藥物可以占所述劑型的1重量％至80重量％，更典型地占所述劑型的5重量％至60重量％。除藥物外，片劑一般含有崩解劑。崩解劑的例子包括淀粉羥乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預膠化淀粉和海藻酸鈉。一般地，崩解劑占劑型的1重量％至25重量％，優(yōu)選5重量％至20重量％。

28、粘合劑一般用于給片劑制劑賦予粘聚性。合適的粘合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然的和合成的樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠化淀粉、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素。片劑還可以含有稀釋劑，諸如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無水乳糖等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。

29、片劑還可任選地包括表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉和聚山梨酯80，以及助流劑，諸如二氧化硅和滑石。當存在時，表面活性劑的量通常為片劑的0.2重量％至5重量％，且助流劑的量通常為片劑的0.2重量％至1重量％。

30、片劑一般還含有潤滑劑諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂富馬酸鈉，以及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤滑劑一般以片劑的0.25重量％至10重量％、優(yōu)選0.5重量％至3重量％的量存在。

31、其它常規(guī)成分包括抗氧化劑、著色劑、矯味劑、防腐劑和掩味劑。

32、示例性片劑含有最多約80重量％的藥物，約10重量％至約90重量％的粘合劑，約0重量％至約85重量％的稀釋劑，約2重量％至約10重量％的崩解劑，和約0.25重量％至約10重量％的潤滑劑。

33、片劑摻合物可以直接或通過輥壓縮以形成片劑?？商鎿Q地，可以將片劑摻合物或摻合物的一部分濕法、干法或熔融造粒、熔融凝固或擠出，然后制片。最終制劑可以包括一個或多個層，并可包衣或不包衣；或包封。

34、用于口服施用的固體制劑可以配制成立即釋放和/或調(diào)節(jié)釋放。調(diào)釋制劑包括延遲、持續(xù)脈沖、受控、靶向及程序化的釋放。

35、本發(fā)明的藥物或藥物組合物還可以直接施用進血流、肌肉或內(nèi)臟器官。胃腸外施用的適宜手段包括靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)和皮下。胃腸外施用的合適裝置包括針(包括顯微針)注射器、無針注射器和輸注技術(shù)。

36、本發(fā)明的藥物或藥物組合物還可以局部施用于皮膚或粘膜，也就是說，經(jīng)皮膚地或透皮地施用。用于此目的的典型制劑包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏劑、軟膏劑、撲粉劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。也可以使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。

37、本發(fā)明的藥物或藥物組合物還可以鼻內(nèi)施用或通過吸入施用，通常以干粉形式從干粉吸入器施用，或者作為氣霧劑噴霧從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或霧化吸入器施用。

38、有益效果：

39、本發(fā)明提供了木犀草苷增敏順鉑在制備食管鱗癌治療藥物中的應用。木犀草苷能夠在多個環(huán)節(jié)，包括凋亡誘導、生長及侵襲抑制等方面阻斷食管鱗癌細胞的進展。mts結(jié)果顯示，木犀草苷增強順鉑抗kyse450細胞的生長。transwell實驗結(jié)果顯示，木犀草苷增強順鉑的抗kyse450細胞侵襲。木犀草苷增強順鉑在kyse450細胞中的凋亡誘導作用及促進parp的激活。在kyse450荷瘤小鼠模型中，木犀草苷聯(lián)用順鉑有效地抑制腫瘤細胞體積的增大、抑制多個腫瘤標志物的表達、促進腫瘤細胞的凋亡；且增強順鉑的抗癌效應。同時，木犀草苷能夠顯著增強順鉑抑制小鼠模型中食管鱗癌細胞系kyse450的淋巴道轉(zhuǎn)移。木犀草苷與順鉑之間在抗食管鱗癌上存在顯著的協(xié)同作用，二者聯(lián)用能夠有效提高抗腫瘤效果、降低藥物用量，降低毒副作用并減少耐藥性的發(fā)生。

40、附圖說明