本發(fā)明屬于藥物制劑，尤其涉及一種枸櫞酸托法替布緩釋片制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：

1、枸櫞酸托法替布緩釋片是一種janus激酶（jak）抑制劑，由輝瑞公司開發(fā)。jak屬于胞內(nèi)酶，可傳導(dǎo)細(xì)胞膜上的細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子-受體相互作用所產(chǎn)生的信號(hào)，從而影響細(xì)胞造血過程和細(xì)胞免疫功能；在該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，jak磷酸化并激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄激活因子（stat），從而調(diào)節(jié)包括基因表達(dá)在內(nèi)的細(xì)胞內(nèi)活動(dòng)。枸櫞酸托法替布通過對(duì)jak信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，防止stat磷酸化和激活，從而發(fā)揮治療作用，目前主要用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及潰瘍性結(jié)腸炎等。

2、枸櫞酸托法替布最先上市的是速釋劑型，成年患者需每天服藥兩次，患者的順應(yīng)性較差，輝瑞制劑隨后開發(fā)出一日一次的緩釋制劑，原研枸櫞酸托法替布緩釋片xr由片芯、半透膜緩釋包衣和色衣層組成，樣品為粉色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色；在橢圓形片側(cè)面頂端的含藥包衣膜上使用激光手段打釋藥小孔，打孔機(jī)打孔位置控制精度要求極高，生產(chǎn)效率較低，生產(chǎn)成本高，而且生產(chǎn)過程中要使用甲醇等危害身體甚至致盲風(fēng)險(xiǎn)的輔料。

3、同時(shí)，相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行相關(guān)研究改進(jìn)，但是均存在不同的缺點(diǎn)，例如專利cn105101952b中主要采用60-85%的山梨醇作為片芯滲透原，半透膜包衣主要由重量比為6:4的乙酸纖維素和羥丙基纖維素組成，因山梨醇吸濕性極強(qiáng)，生產(chǎn)過程中需嚴(yán)格控制環(huán)境濕度，才能保證混合壓片過程中不吸濕；另外因半透膜包衣采用較大比例的羥丙纖維素作為致孔劑，因此需要極性溶劑甲醇進(jìn)行溶解后包衣，引入了容易致盲的毒性試劑，帶來了安全隱患，而且該專利下的溶出數(shù)據(jù)范圍較為寬泛，未能更好的精準(zhǔn)控制釋放行為；制劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存后溶出速度減慢。

4、專利cn112755000a通過調(diào)整滲透壓形成劑的組成及其與緩釋劑的用量比例，進(jìn)一步優(yōu)選緩釋層包衣的組成和包衣增重，將山梨醇一少部分替換為氯化鈉，只是降低了單用山梨醇作為滲透壓形成劑時(shí)長(zhǎng)期儲(chǔ)存后溶出速度減慢的缺陷，但因仍含有至少50%的山梨醇，未從根本上避免該缺陷，且其他組分與原研制劑一致，同樣引入了甲醇毒性試劑。

5、專利cn117982440a中雖然增加了部分稀釋劑來代替，但同樣仍未完全避免山梨醇的使用，因此仍在生產(chǎn)過程中需嚴(yán)格控制環(huán)境濕度，才能保證混合、壓片過程中不吸濕以及長(zhǎng)期儲(chǔ)存后溶出速度減慢的缺陷。

6、專利cn117653609a采用了骨架片技術(shù)，但眾所周知該技術(shù)的一個(gè)弊端就是在不同介質(zhì)中釋放規(guī)律不一樣，且體內(nèi)外極易受ph以及食物的影響造成突釋現(xiàn)象，在存放過程中也較易吸濕；滲透泵以滲透壓為緩釋機(jī)理，在體內(nèi)胃液中滲透泵受胃內(nèi)蠕動(dòng)影響較小，而骨架片以擴(kuò)散和溶蝕為緩釋機(jī)理，在體內(nèi)胃液中骨架片受胃內(nèi)蠕動(dòng)影響可能較大。

7、專利cn113712932a中主要是采用單層片的滲透泵片設(shè)計(jì)，容易造成藥物釋放不完全；且該專利雖然聲稱采用滲透泵技術(shù)，但并未有激光打孔以及甚至采用hpmc作為緩釋性包衣材料，明顯不符合滲透泵的原理，同時(shí)未公開體外溶出數(shù)據(jù)，所以研究不充分。

8、專利cn111728953a中采用的單層片滲透泵設(shè)計(jì)易造成釋放不完全；另該專利要求包一層隔離衣會(huì)影響藥物釋放且增加工藝復(fù)雜性，緩釋層包衣液中采用羥丙纖維素作為致孔劑及丙酮作為包衣溶劑，極易造成致孔劑不完全溶解于丙酮中，從而導(dǎo)致包衣液沉降發(fā)生包衣膜不均勻的缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致溶出批內(nèi)差異較大。

9、為此，能夠提供一種釋放完全、制備工藝簡(jiǎn)單的枸櫞酸托法替布緩釋片制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員亟需解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種枸櫞酸托法替布緩釋片制劑及其制備方法。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、一種枸櫞酸托法替布緩釋片制劑，所述緩釋片包括雙層片芯和包衣層；所述雙層片芯包括含藥層和推動(dòng)層；

4、其中，所述含藥層包括：枸櫞酸托法替布、粘合劑、聚氧乙烯、助流劑和潤(rùn)滑劑；

5、所述推動(dòng)層包括：甘露醇、粘合劑、紅氧化鐵、聚氧乙烯、助流劑和潤(rùn)滑劑；

6、所述包衣層包括：醋酸纖維素、致孔劑、增塑劑、水和丙酮。

7、優(yōu)選的，所述含藥層中枸櫞酸托法替布、粘合劑、聚氧乙烯、二氧化硅和硬脂酸鎂的質(zhì)量比為11:8-12:130-170:1.7:1.7。

8、優(yōu)選的，所述推動(dòng)層中甘露醇、粘合劑、紅氧化鐵、聚氧乙烯、二氧化硅和硬脂酸鎂的質(zhì)量比為20-40:12-18:1:80-120:1.3:1.3。

9、優(yōu)選的，所述包衣層中醋酸纖維素、致孔劑、增塑劑、水和丙酮的質(zhì)量比為30:3-9:0.3-0.9:40:424。

10、優(yōu)選的，所述枸櫞酸托法替布、所述甘露醇和所述醋酸纖維素的質(zhì)量比為11:20-40:30。

11、優(yōu)選的，所述粘合劑為羥丙纖維素；

12、所述助流劑為二氧化硅；

13、所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂；

14、所述致孔劑為乳糖；

15、所述增塑劑為聚乙二醇。

16、優(yōu)選的，所述緩釋片為圓形片劑，且在所述含藥層側(cè)打孔。

17、根據(jù)上述所述一種枸櫞酸托法替布緩釋片制劑的制備方法，包括以下具體步驟：

18、（1）按質(zhì)量比稱取各原材料：

19、含藥層：枸櫞酸托法替布、粘合劑、聚氧乙烯、助流劑和潤(rùn)滑劑；推動(dòng)層：甘露醇、粘合劑、紅氧化鐵、聚氧乙烯、助流劑和潤(rùn)滑劑；包衣層：醋酸纖維素、致孔劑、增塑劑、水和丙酮；

20、（2）將所述含藥層和所述推動(dòng)層的原材料分別混合均勻后，通過壓片機(jī)制備成雙層片芯；

21、（3）將所述醋酸纖維素、所述致孔劑、所述增塑劑加入所述水和所述丙酮的混合溶液后，得到包衣液；

22、（4）將所述包衣液噴至所述雙層片芯上，得到包衣片；在所述包衣片的含藥層側(cè)進(jìn)行打孔、采用包衣機(jī)固化后即得一種枸櫞酸托法替布緩釋片。

23、優(yōu)選的，所述固化的時(shí)間為2-4h。

24、現(xiàn)有枸櫞酸托法替布緩釋片制備工藝主要有粉碎、混合、壓片、緩釋層包衣、激光打孔、固化、色衣包衣等工序，需要使用到的制劑設(shè)備有氣流粉碎機(jī)、混合機(jī)、壓片機(jī)、包衣機(jī)、異型片激光打孔機(jī)、干燥烘箱等；而本發(fā)明僅采用混合、壓片、緩釋層包衣、激光打孔、固化即可制備完成，主要用到的設(shè)備有混合機(jī)、壓片機(jī)、包衣機(jī)、普通型激光打孔機(jī)；減少了設(shè)備的使用，降低了制造成本及門檻，縮短制備時(shí)間。

25、經(jīng)由上述的技術(shù)方案可知，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果如下：

26、（1）本發(fā)明緩釋片的含藥層和推動(dòng)層均采用直接壓片，簡(jiǎn)化了生產(chǎn)工藝和能耗，固化工藝采用包衣機(jī)固化，明顯縮短了時(shí)間，減少了設(shè)備的使用，降低設(shè)備使用成本；

27、（2）本發(fā)明緩釋片采用圓形片中間打孔，普通型打孔機(jī)即可滿足，提高生產(chǎn)效率；同時(shí)采用圓形片后，意外的降低了溶出度的rsd值；

28、（3）本發(fā)明緩釋片采用雙層滲透泵設(shè)計(jì)，避免了單層制劑溶出終點(diǎn)釋放不完全的缺點(diǎn)；采用甘露醇等不吸濕的物料，避免了生產(chǎn)過程中濕度的影響，避免了存放過程中水分的增長(zhǎng)，避免了長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程中溶出變慢的現(xiàn)象；緩釋包衣層的制備不使用甲醇，降低了溶劑殘留，減少人體損害；包衣致孔劑的使用，減少了包衣材料的使用及包衣時(shí)間。