本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及一種鹽酸右美托咪定口溶膜及其制備方法和其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

1、鹽酸右美托咪定是一種具有高選擇性的α2-腎上腺素能受體激動劑，對α2-腎上腺素受體的親和力是可樂定的8倍，其主要是通過興奮大腦中藍(lán)斑區(qū)域的α2-腎上腺素受體，抑制去甲腎上腺素釋放，降低交感神經(jīng)的活性，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜作用。

2、目前上市品種有鹽酸右美托咪定注射液、鹽酸右美托咪定鼻噴劑，但存在不少問題。注射液臨床應(yīng)用常作為機(jī)械通氣期間患者期間的程序鎮(zhèn)靜，需用0.9％的氯化鈉溶液配成4μg/m?l濃度以1μg/kg劑量緩慢靜注，輸注時間需超過10分鐘，對于臨床小手術(shù)及檢查具有短期鎮(zhèn)靜需求的患者，靜脈滴注的順應(yīng)性較差，且無法快速達(dá)到有效劑量，且屬于侵入式給藥，對于兒童的順應(yīng)性不好；鼻噴劑上市規(guī)格為需提前清理鼻腔，且每個鼻孔需給4噴，給藥時間長，易造成兒童配合度低。

3、已有研究將鹽酸右美托咪定制備成口溶膜，將藥物通過舌下粘膜吸收，起效迅速。但口溶膜多采用溶劑澆鑄法制備，存在如下缺陷：一是用到增塑劑以增加成膜性能及保證脫模順利，二是膜劑的成膜材料多為高分子材料，通常需經(jīng)歷溶脹再溶解的過程，且在溶解過程需產(chǎn)生大量氣泡難以去除，不僅容易導(dǎo)致成品含量均勻度不合格，消泡不完全成膜性能不好，成品多氣孔，還影響加工效率；三是后續(xù)還需經(jīng)過涂布、干燥、脫膜等復(fù)雜工藝，一批成品膜劑的制備至少需要2-3天甚至更長時間，導(dǎo)致能耗加大，生產(chǎn)成本增加。因此需研究更高效簡單的鹽酸右美托咪定口溶膜及其制備方法。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸右美托咪定口溶膜，以重量百分比計，所述口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.1-10％、成膜材料90％-99.9％，其中，所述成膜材料選自共聚維酮、聚乙烯己內(nèi)酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚維酮、泊洛沙姆中的任一種或其組合。

2、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中成膜材料的含量為92-99.8％，優(yōu)選為95％-99.7％。

3、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％和成膜材料95％-99.8％。

4、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％、羥丙基纖維素25％-60％和聚氧乙烯35-70％。

5、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％、羥丙基纖維素35-70％和聚氧乙烯25％-60％。

6、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％、聚氧乙烯35-70％和共聚維酮25％-60％。

7、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％、聚氧乙烯25％-60％、聚乙烯己內(nèi)酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物35-70％。

8、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜中任選地含有矯味劑、著色劑中的任一種。

9、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述矯味劑選自紐甜、三氯蔗糖、安賽蜜、糖精、糖精鈉、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘草甜、甜菊苷、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、薄荷醇、檸檬酸中的任一種或其組合。

10、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中矯味劑的含量為0％-5％，優(yōu)選為0.1％-1％。

11、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、胭脂紅、日落黃中的任一種或其組合。

12、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中著色劑的含量為0％-0.5％，優(yōu)選為0.1-0.2％。

13、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.48％、羥丙基纖維素33.18％、聚氧乙烯66.34％。

14、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.48％、羥丙基纖維素32.98％、聚氧乙烯66.34％、紐甜0.1％、日落黃0.1％。

15、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定2.35％、羥丙基纖維素32.55％、聚氧乙烯65.09％。

16、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素33.08％、聚氧乙烯66.12％、紐甜0.1％、日落黃0.1％。

17、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素49.6％、聚氧乙烯49.6％、紐甜0.1％、日落黃0.1％。

18、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素65.28％、聚氧乙烯24.7％、紐甜0.1％、氧化鐵黃0.1％。

19、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素66.12％、聚氧乙烯33.08％、紐甜0.1％、氧化鐵黃0.1％。

20、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素66.12％、聚氧乙烯33.08％、紐甜0.1％、氧化鐵黃0.1％。

21、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、聚氧乙烯66.34％、共聚維酮33.06％。

22、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、聚氧乙烯49.7％、聚乙烯己內(nèi)酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物49.7％。

23、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜在37℃恒溫水中1min內(nèi)溶化，優(yōu)選30s內(nèi)溶化，更優(yōu)選20s內(nèi)溶化。

24、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的厚度為0.1-0.2mm。

25、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的耐折次數(shù)大于20次，優(yōu)選大于30次。

26、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的斷裂伸長率大于2％，優(yōu)選大于5％。

27、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的拉伸強(qiáng)度大于15n/mm2，優(yōu)選大于25n/mm2。

28、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的含量均勻度大于95％，優(yōu)選大于98％。

29、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜在模擬唾液中15min的溶出度≥85％，優(yōu)選≥90％。

30、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述鹽酸右美托咪定口溶膜的制備方法，包括下述步驟：將所需量的各組分混合得總混物料，加入熱熔擠出機(jī)中，機(jī)筒不同區(qū)段溫度設(shè)定為90-170℃，設(shè)置喂料速度20-100rpm，螺桿轉(zhuǎn)速100-250rpm，拉膜速度1.0-3.5m/min，膜口擠出溫度90-180℃，成膜。

31、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述喂料速度為20-50rpm。

32、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述螺桿轉(zhuǎn)速100-200rpm

33、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述擠出溫度為120-180℃。

34、本發(fā)明的目的在于提供一種鹽酸右美托咪定口溶膜的制備方法，以重量百分比計，所述鹽酸右美托咪定口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.1-10％、成膜材料90％-99.9％，其中，所述成膜材料選自共聚維酮、聚乙烯己內(nèi)酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚維酮、泊洛沙姆中的任一種或其組合，所述鹽酸右美托咪定口溶膜的制備方法包括下述步驟：將所需量的各組分混合得總混物料，加入熱熔擠出機(jī)中，機(jī)筒不同區(qū)段溫度設(shè)定為90-170℃，設(shè)置喂料速度20-100rpm，螺桿轉(zhuǎn)速100-250rpm，拉膜速度1.0-3.5m/min，膜口擠出溫度90-180℃，成膜。

35、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述喂料速度為20-50rpm。

36、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述螺桿轉(zhuǎn)速100-200rpm

37、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述擠出溫度為120-180℃。

38、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中成膜材料的含量為92-99.8％，優(yōu)選為95％-99.7％。

39、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％和成膜材料95％-99.8％。

40、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％、羥丙基纖維素25％-60％和聚氧乙烯35-70％。

41、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％、羥丙基纖維素35-70％和聚氧乙烯25％-60％。

42、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％、聚氧乙烯35-70％和共聚維酮25％-60％。

43、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.2-5％、聚氧乙烯25％-60％、聚乙烯己內(nèi)酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物35-70％。

44、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜中任選地含有矯味劑、著色劑中的任一種。

45、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述矯味劑選自紐甜、三氯蔗糖、安賽蜜、糖精、糖精鈉、葡萄糖、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘草甜、甜菊苷、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、薄荷醇、檸檬酸中的任一種或其組合。

46、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中矯味劑的含量為0％-5％，優(yōu)選為0.1％-1％。

47、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述著色劑選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、胭脂紅、日落黃中的任一種或其組合。

48、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中著色劑的含量為0％-0.5％，優(yōu)選為0.1-0.2％。

49、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.48％、羥丙基纖維素33.18％、聚氧乙烯66.34％。

50、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.48％、羥丙基纖維素32.98％、聚氧乙烯66.34％、紐甜0.1％、日落黃0.1％。

51、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定2.35％、羥丙基纖維素32.55％、聚氧乙烯65.09％。

52、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素33.08％、聚氧乙烯66.12％、紐甜0.1％、日落黃0.1％。

53、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素49.6％、聚氧乙烯49.6％、紐甜0.1％、日落黃0.1％。

54、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素65.28％、聚氧乙烯24.7％、紐甜0.1％、氧化鐵黃0.1％。

55、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素66.12％、聚氧乙烯33.08％、紐甜0.1％、氧化鐵黃0.1％。

56、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、羥丙基纖維素66.12％、聚氧乙烯33.08％、紐甜0.1％、氧化鐵黃0.1％。

57、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、聚氧乙烯66.34％、共聚維酮33.06％。

58、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，以重量百分比計，口溶膜中含有鹽酸右美托咪定0.6％、聚氧乙烯49.7％、聚乙烯己內(nèi)酰胺聚醋酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物49.7％。

59、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜在37℃恒溫水中1min內(nèi)溶化，優(yōu)選30s內(nèi)溶化，更優(yōu)選20s內(nèi)溶化。

60、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的厚度為0.1-0.2mm。

61、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的耐折次數(shù)大于20次，優(yōu)選大于30次。

62、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的斷裂伸長率大于2％，優(yōu)選大于5％。

63、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的拉伸強(qiáng)度大于15n/mm2，優(yōu)選大于25n/mm2。

64、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜的含量均勻度大于95％，優(yōu)選大于98％。

65、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述口溶膜在模擬唾液中15min的溶出度≥85％，優(yōu)選≥90％。

66、本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明的鹽酸右美托咪定口溶膜用于制備鎮(zhèn)靜藥物中的應(yīng)用。

67、本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案中，所述鎮(zhèn)靜藥物為術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物、精神分裂患者的鎮(zhèn)靜藥物中的任一種。

68、本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明的鹽酸右美托咪定口溶膜用于制備鎮(zhèn)痛藥物中的應(yīng)用。

69、本發(fā)明的另一目的在于提供本發(fā)明的鹽酸右美托咪定口溶膜用于制備抗失眠藥物中的應(yīng)用。

70、除非另有說明，本發(fā)明涉及液體與液體之間的百分比時，所述的百分比為體積/體積百分比；本發(fā)明涉及液體與固體之間的百分比時，所述百分比為體積/重量百分比；本發(fā)明涉及固體與液體之間的百分比時，所述百分比為重量/體積百分比；其余為重量/重量百分比。

71、除非另有說明，本發(fā)明采用如下方法檢測：

72、1.溶化時限測定方法：量取10ml水,將其置于培養(yǎng)皿中，再將其置于37℃水浴鍋中恒溫水浴，取一枚20mg的膜，將其置于培養(yǎng)皿中，用秒表記錄溶化時限，每次換水。

73、2.拉伸實驗測定方法：使用質(zhì)構(gòu)儀，將待測膜材剪成2*6cm2夾在拉伸裝置上測定。

74、3.耐折次數(shù)測定方法：取膜材，平放在桌面上，用手在同一位置不斷對折，記錄折斷時的次數(shù)。

75、4.lc-ms分析：對待測血漿樣品進(jìn)行處理后進(jìn)行l(wèi)c-ms分析，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線；所述lc-ms分析方法以0.1％甲酸水溶液作為流動相a，乙腈作為流動相b，洗脫方式為梯度洗脫，所述洗脫條件如下：0-0.3min，流動相a?90％；0.3-1.5min，流動相a?90→5％；1.5-2.0min，流動相a?5％；2.0-2.1min，流動相a?5→90％；2.1-3.0min，流動相a?90％。

76、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

77、1、本發(fā)明科學(xué)篩選鹽酸右美托咪定口溶膜的組份及配比，采用熱熔擠出法將鹽酸右美托咪定分散于水溶性高分子聚合物中制備口溶膜，具有色澤均一、在口腔中崩解時間快、機(jī)械擠壓性能好、成膜性能好、含量均勻度高、滿足切割、包裝、運(yùn)輸與臨床使用等要求，顯著改善其溶出度與溶出速率、穩(wěn)定性及生物利用度，且鹽酸右美托咪定口溶膜無須用水送服，在舌下溶解吸收，顯著提高兒童患者順應(yīng)性,保障用藥安全有效。

78、2、本發(fā)明鹽酸右美托咪定口溶膜的制備方法，加工時間短，僅需幾個小時就可完成，操作簡便，產(chǎn)率高，成本更優(yōu)、適合工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)。