本發(fā)明屬于材料科學(xué)，尤其涉及一種可注射水凝膠材料、其制備方法及作為玻璃體替代物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：：1、玻璃體是透明膠狀物質(zhì)，由透明質(zhì)酸（ha）和膠原蛋白（ii型、v/xi型和ix型）組成，占據(jù)晶狀體和視網(wǎng)膜之間的空間。玻璃體起到支撐和保護(hù)視網(wǎng)膜、促進(jìn)代謝物擴(kuò)散以及光線通路等作用。隨著年紀(jì)的增長以及發(fā)生的意外事件，幾種威脅視力的疾病，包括孔源性視網(wǎng)膜脫離（rrd）、重度糖尿病視網(wǎng)膜病變、穿透性眼外傷、黃斑裂孔和增殖性玻璃體視網(wǎng)膜病變（pvr）等，通常需要進(jìn)行玻璃體切除手術(shù)，隨后進(jìn)行玻璃體替代物填塞以穩(wěn)定視網(wǎng)膜。玻璃體切除后選擇合適的替代物填充材料是目前臨床面臨的難題。2、目前，臨床常用玻璃體替代物主要包括硅油和可膨脹氣體。雖然硅油和可膨脹氣體被證明是有效的填充材料，但是這些填充材料作為玻璃體替代物都存在一定副作用，對(duì)于眼部疾病患者來說并不是完美的治療方案。填充硅油后會(huì)導(dǎo)致患者視力模糊，并且需要患者長時(shí)間保持面部向下的姿勢。同時(shí)，硅油會(huì)發(fā)生乳化以及引發(fā)眼壓升高和炎癥等，在填充一段時(shí)間后需要進(jìn)行額外的去除手術(shù)，不然會(huì)提高眼部患白內(nèi)障、青光眼的風(fēng)險(xiǎn)?？膳蛎洑怏w的副作用主要包括術(shù)后的眼壓升高、白內(nèi)障的形成、中央凹敏感和角膜內(nèi)皮改變等。同時(shí)由于氣體和周圍眼組織之間的折射率差異，也會(huì)造成暫時(shí)性的視力損害，這些明顯的副作用降低了玻璃體替代物的治療效果。3、生物材料可以體外進(jìn)行合成，并可以定制生物材料的機(jī)械和生化特性，來充分滿足作為玻璃體替代物的性質(zhì)需求，達(dá)到最好的治療效果。因此，開發(fā)新型可定制性質(zhì)的生物材料是提供最合適的玻璃體替代物來解決眼部疾病問題的關(guān)鍵。其中，可注射水凝膠材料可以通過微創(chuàng)注射的方式注入到玻璃體腔，注入后能夠適應(yīng)注入部位的形狀，并且具有良好的透光性、可調(diào)節(jié)的力學(xué)性質(zhì)以及生物相容，成為了理想的玻璃體替代材料。4、可注射水凝膠可通過以下兩種方法進(jìn)行制備。一種是原位成型：首先利用能夠發(fā)生生物正交化學(xué)反應(yīng)的兩種基團(tuán)（例如巰基和丙烯酰胺雙鍵之間的邁克爾加成反應(yīng)）分別修飾提前篩選出聚合物鏈或者引發(fā)含有以上基團(tuán)的小分子聚合，制備分別含有兩種基團(tuán)的聚合物，將兩種聚合物按照篩選出的最佳比例分別配制成均勻溶液，通過雙管注射器直接注射到玻璃體腔，水凝膠在原位快速成型，實(shí)現(xiàn)作為玻璃體替代物的作用（ting?wang，jingdeng,?ruijin?ran?,?wenqiang?shi,?yunxia?gao,?xiang?ren,?jun?cao,?ming?zhang,in-situ?forming?peg-engineering?hydrogels?with?anti-fouling?characteristicsas?an?artificial?vitreous?body，chemical?engineering?journal?449?(2022)137486），但對(duì)于原位成型的可注射水凝膠，在眼部發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)，生物安全性欠佳。同時(shí)，有可能存在一些未反應(yīng)的小分子向眼部其它部位的擴(kuò)散問題從而引發(fā)一定的副作用；另一種是利用動(dòng)態(tài)鍵（亞胺鍵、硼酸酯鍵、肟鍵等）作為交聯(lián)點(diǎn)制備的可注射水凝膠：首先合成含有能夠發(fā)生動(dòng)態(tài)交聯(lián)反應(yīng)基團(tuán)的兩種聚合物，然后按照優(yōu)化出的最佳配方制備兩種聚合物的均勻溶液，隨后將兩種溶液按照特定的比例混合，充分放置后形成動(dòng)態(tài)水凝膠。由于交聯(lián)點(diǎn)的動(dòng)態(tài)性質(zhì)，水凝膠具備剪切變稀的性質(zhì)，在成型穩(wěn)定之后能夠通過注射器注入到玻璃體腔，并在原位實(shí)現(xiàn)愈合，實(shí)現(xiàn)作為玻璃體替代物的作用（geunho?choi?,?seoung?hyun?an,?jae-won?choi?,?mee?sook?rho?,?woo?chan?park?,?woo?jin?jeong?,?hyung?jooncha,?injectable?alginate-based?in?situ?self-healable?transparent?hydrogel?asa?vitreous?substitute?with?a?tamponading?function,?biomaterials?305?(2024)122459），對(duì)于動(dòng)態(tài)鍵交聯(lián)的可注射水凝膠，由于動(dòng)態(tài)鍵的快速交換動(dòng)力學(xué)，水凝膠本身的穩(wěn)定性欠佳，不能提供長時(shí)間的穩(wěn)定性。同時(shí)，水凝膠在交聯(lián)密度下降之后易發(fā)生溶脹，造成眼內(nèi)壓的升高。5、可注射水凝膠如何在玻璃體腔內(nèi)維持穩(wěn)定以及保持恒定的溶脹率以防止過度膨脹所帶來的眼內(nèi)壓的失衡是急需解決的問題。因此，針對(duì)以上問題，如何開發(fā)一種兼具可注射性以及穩(wěn)定性質(zhì)，并能夠保持恒定溶脹率的可注射水凝膠，即可以通過注射的方式注射到玻璃體腔并可以長期穩(wěn)定存在，維持正常眼內(nèi)壓、不影響光線傳播的可注射水凝膠材料已迫在眉睫，也是本領(lǐng)域諸多研究人員亟待解決的問題之一。技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路1、有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種具有特定的交聯(lián)結(jié)構(gòu)及能夠在長時(shí)間內(nèi)保持低溶脹率的可注射水凝膠材料、其制備方法及作為玻璃體替代物的應(yīng)用。2、本發(fā)明提供了一種可注射水凝膠材料，所述可注射水凝膠材料由聚合物形成；所述聚合物包括氰基烷基酰肼功能化的聚合物與含有醛基官能團(tuán)的聚合物。3、優(yōu)選的，所述氰基烷基酰肼功能化的聚合物包括氰基烷基酰肼功能化的多糖類聚合物和/或氰基烷基酰肼功能化的多臂聚乙二醇；4、所述含有醛基官能團(tuán)的聚合物包括醛基功能化多糖和/或醛基功能化的多臂聚乙二醇。5、優(yōu)選的，所述氰基烷基酰肼功能化的聚合物包括氰基烷基酰肼功能化的透明質(zhì)酸、氰基烷基酰肼功能化的透明質(zhì)酸鈉、氰基烷基酰肼功能化的海藻酸、氰基烷基酰肼功能化的海藻酸鈉、氰基烷基酰肼功能化的四臂聚乙二醇、氰基烷基酰肼功能化的六臂聚乙二醇與氰基烷基酰肼功能化的八臂聚乙二醇中的一種或多種；6、所述含有醛基官能團(tuán)的聚合物包括醛基功能化葡聚糖、醛基功能化透明質(zhì)酸、醛基功能化透明質(zhì)酸鈉、醛基功能化的四臂聚乙二醇、醛基功能化的六臂聚乙二醇與醛基功能化的八臂聚乙二醇中的一種或多種；7、所述氰基烷基酰肼功能化的聚合物為氰基乙酰肼功能化的聚合物。8、優(yōu)選的，所述氰基烷基酰肼功能化的聚合物選自式（i-1）~式（i-3）所示結(jié)構(gòu)的一種或多種：9、10、11、12、m、n、p與q為聚合度，m、n、p與q各自獨(dú)立地為20~300的整數(shù)；式（i-3）中的e為重復(fù)單元，e為10~100的整數(shù)。13、優(yōu)選的，所述含有醛基官能團(tuán)的聚合物選自式（ii-1）~式（ii-3）所示結(jié)構(gòu)的一種或多種：14、15、16、17、a、b、c與d為聚合度，a、b、c與d各自獨(dú)立地為20~300的整數(shù)；式（ii-3）中f為重復(fù)單元，f為10~100的整數(shù)。18、優(yōu)選的，所述氰基烷基酰肼功能化的聚合物與含有醛基官能團(tuán)的聚合物的質(zhì)量比為1：（0.1~10）。19、本發(fā)明還提供了一種上述可注射水凝膠材料的制備方法，包括以下步驟：20、s1）提供氰基烷基酰肼功能化的聚合物溶液與含有醛基官能團(tuán)的聚合物溶液；21、s2）將氰基烷基酰肼功能化的聚合物溶液與含有醛基官能團(tuán)的聚合物溶液混合進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，得到可注射水凝膠材料。22、優(yōu)選的，所述氰基烷基酰肼功能化的聚合物溶液中氰基烷基酰肼功能化的聚合物的濃度為5~100?mg/ml；23、所述含有醛基官能團(tuán)的聚合物溶液中含有醛基官能團(tuán)的聚合物的濃度為50~150mg/ml；24、所述氰基烷基酰肼功能化的聚合物溶液與含有醛基官能團(tuán)的聚合物溶液中的溶劑各自獨(dú)立地選自水、生理鹽水和緩沖溶液中的一種或多種。25、優(yōu)選的，所述混合的溫度為4℃~37℃；所述交聯(lián)反應(yīng)的溫度為4℃~37℃；所述交聯(lián)反應(yīng)的時(shí)間為5~20?min。26、本發(fā)明還提供了一種上述可注射水凝膠作為玻璃體替代物的應(yīng)用。27、本發(fā)明提供了一種可注射水凝膠材料，所述可注射水凝膠材料由聚合物形成；所述聚合物包括氰基烷基酰肼功能化的聚合物與含有醛基官能團(tuán)的聚合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供的可注射水凝膠材料是一種基于氰乙酰肼和醛基發(fā)生的knoevenagel縮合反應(yīng)形成的c=c雙鍵交聯(lián)的水凝膠材料。其制備條件溫和、成膠時(shí)間適中、具備可注射性質(zhì)、并且可以在注射后長期穩(wěn)定，維持眼內(nèi)壓穩(wěn)定，并且可以起到支撐視網(wǎng)膜的作用，提供清晰光路，可以實(shí)現(xiàn)在玻璃體替代醫(yī)用領(lǐng)域方面的應(yīng)用，并且與目前臨床手段相比，本發(fā)明中提供的可注射水凝膠材料作為玻璃體替代物，可以在術(shù)后立刻提供清晰光路、不需要長時(shí)間保持面部朝下的姿勢并可以在適當(dāng)時(shí)間內(nèi)降解不需要二次手術(shù)清除，提高治療效果的同時(shí)減輕患者術(shù)后痛苦。28、實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明制備的可注射水凝膠具備適宜的成膠時(shí)間和機(jī)械強(qiáng)度，內(nèi)部呈現(xiàn)規(guī)則的多孔網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，水凝膠具備可注射的性質(zhì)，能夠維持穩(wěn)定的溶脹率，并且水凝膠具備良好的透光性，能夠長時(shí)間穩(wěn)定存在。水凝膠的生物相容性良好。因此可用作玻璃體替代的可注射水凝膠材料。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12