本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物的制藥用途。

背景技術(shù)：

1、正常骨代謝是由成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成與破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收過程的代謝平衡。破骨細(xì)胞過度活躍會(huì)導(dǎo)致骨代謝的失衡，如骨質(zhì)疏松癥，骨溶解癥（gorham-stout綜合征），假體周圍骨溶解（periprosthetic?osteolysis），腫瘤骨轉(zhuǎn)移，炎癥性骨丟失，牙周炎炎癥性骨吸收等，均與破骨細(xì)胞功能過度活躍密切相關(guān)。

2、如骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，簡稱op)是以骨量減少、骨的微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞為特征的一種全身性代謝性的骨骼疾病，其表現(xiàn)為骨脆性增加，易誘發(fā)骨折。骨質(zhì)疏松主要是由于破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)分解代謝超過了成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨質(zhì)合成代謝。因此，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收是治療骨質(zhì)疏松的有效途徑。

3、假體周圍磨損顆粒引起的骨溶解及其所致的無菌性松動(dòng)已成為髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后遠(yuǎn)期最主要的并發(fā)癥，影響假體植入使用年限及病人生存質(zhì)量，是人工關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后需要翻修的首要原因。目前并無有效防治該疾病的方法。在上述并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展過程中，碎屑顆粒導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化并進(jìn)一步引起巨噬細(xì)胞聚集，然后釋放溶骨因子，如tnf-α，il-1,il-6等，相關(guān)因子增加會(huì)增加rank，繼而增加?rank與rankl的激活，導(dǎo)致破骨細(xì)胞異常募集、活化及骨吸收功能顯著上調(diào)，導(dǎo)致骨溶解，假體周圍的骨溶解會(huì)導(dǎo)致假體產(chǎn)生微動(dòng)，進(jìn)一步導(dǎo)致顆粒磨損的增加和假體進(jìn)一步松動(dòng)。因此，抑制破骨細(xì)胞是治療假體周圍骨溶解的有效途徑。

4、腫瘤骨轉(zhuǎn)移是一類由于惡性腫瘤的進(jìn)展，腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨骼系統(tǒng)，并在骨骼局部生長，造成骨破壞和骨折、四肢正常活動(dòng)時(shí)突發(fā)骨折、神經(jīng)受到壓迫病出現(xiàn)四肢活動(dòng)困難、肢體麻木等、嚴(yán)重者出現(xiàn)癱瘓。實(shí)際上，骨是腫瘤轉(zhuǎn)移的第三大常見部位，其中乳腺癌、前列腺癌、肺癌，多發(fā)性骨髓瘤等是最常發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤類型，40%以上的相關(guān)晚期癌癥患者受到這類骨轉(zhuǎn)移的累及。而骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨代謝紊亂而引發(fā)骨相關(guān)事件，如脊髓壓迫、病理性骨折、高鈣血癥等，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，且增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和死亡率。當(dāng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨頭時(shí)，會(huì)影響骨細(xì)胞之間的代謝平衡，最終會(huì)導(dǎo)致破骨細(xì)胞過度活化，骨吸收作用增強(qiáng)，同時(shí)破骨細(xì)胞活化會(huì)釋放相關(guān)生長因子，部分生長因子會(huì)誘導(dǎo)腫瘤在骨內(nèi)持續(xù)變大。如前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一，由于前列腺癌早期臨床癥狀不典型且前列腺癌是一種嗜骨性腫瘤，近70%患者在就診時(shí)已發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨代謝紊亂而引發(fā)骨相關(guān)事件，如脊髓壓迫、病理性骨折、高鈣血癥等，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，且增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和死亡率。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移主要是通過血道轉(zhuǎn)移途徑，其中脊柱、肋骨、股骨等是前列腺癌常見的轉(zhuǎn)移部位。近年研究表明，前列腺癌細(xì)胞通過血道轉(zhuǎn)移途徑進(jìn)入骨微環(huán)境后，病理性地增加核因子-κb受體活化因子配體(rankl)的表達(dá)，rankl與破骨細(xì)胞表面的核因子-κb受體活化因子(rank)結(jié)合而激活破骨細(xì)胞，降解骨基質(zhì)造成溶骨性改變；而骨基質(zhì)溶解釋放轉(zhuǎn)化生長因子β(tgf-β)等生長因子，會(huì)促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞生長，形成惡性循環(huán)。因此，抑制破骨細(xì)胞分化是防止腫瘤溶骨性病變有效治療手段。

5、炎癥性骨丟失的主要原因是由于慢性持續(xù)性炎癥激活破骨細(xì)胞增加骨吸收從而導(dǎo)致骨丟失。在艾滋病、結(jié)核病患者中，骨質(zhì)疏松癥、骨溶解是最常見的合并癥。大量的研究證明，hiv或活動(dòng)性結(jié)核病，可以提高血清中核因子κb受體活化因子配體（rankl）水平及rankl/骨保護(hù)素（opg）比值，激活破骨細(xì)胞的功能，增加骨吸收，減少機(jī)體骨量。在臨床上，骨質(zhì)疏松癥易發(fā)生脆性骨折，主要發(fā)生在髖部、前臂、胸腰椎等，而骨結(jié)核常常引起骨關(guān)節(jié)溶骨性破壞，關(guān)節(jié)功能喪失。骨折或關(guān)節(jié)功能喪失，可致患者傷殘，嚴(yán)重時(shí)甚至導(dǎo)致死亡，給社會(huì)和患者家庭帶來巨大的負(fù)擔(dān)。

6、現(xiàn)有破骨細(xì)胞骨吸收抑制藥物主要包括雙磷酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、rankl抑制劑等能不同程度地預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥，緩解疼痛，降低骨折發(fā)生率。但是這些藥物也存在療效不確切以及不良副作用、價(jià)格昂貴等問題。如發(fā)生腫瘤、感染、心血管疾病、骨折延遲愈合、低鈣血癥，頜骨骨壞死和注射副反應(yīng)等。因此，骨疾病研究領(lǐng)域的藥物研發(fā)工作者致力于尋找出新的、療效確切、毒副作用低、容易獲得的骨疾病預(yù)防及治療藥物。

7、天然產(chǎn)物是自然界的生物經(jīng)過相當(dāng)長時(shí)間的進(jìn)化與自然選擇而留存下來的次生代謝產(chǎn)物，具有生物多樣性、化學(xué)多樣性和類藥性。青蒿素、紫杉醇、麻黃堿等多種臨床藥物都來源于天然產(chǎn)物或它們的衍生物。天然產(chǎn)物具有獨(dú)特的作用機(jī)制；發(fā)現(xiàn)和闡明獨(dú)特的作用機(jī)制能夠開辟新藥研發(fā)的新方向，從而研發(fā)出更多的新藥以及產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)效應(yīng)。天然產(chǎn)物與生物體作用方式特殊、復(fù)雜，或以原藥的形式直接作用于單個(gè)或多個(gè)靶點(diǎn)，或進(jìn)入機(jī)體后以代謝產(chǎn)物形式作用于特定靶點(diǎn)，還有的天然產(chǎn)物進(jìn)入體內(nèi)后通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用。

8、吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯是一類具有c10大環(huán)骨架的倍半萜，其在6，7位或7，8位駢合一個(gè)五元內(nèi)酯環(huán)結(jié)構(gòu)。隨著對(duì)吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯的研究越來越多，人們發(fā)現(xiàn)其具有抗腫瘤、抗病毒、抗動(dòng)脈粥樣硬化等藥理作用，可用于治療肝癌、卵巢癌、乳腺癌和膽管癌等疾病,但關(guān)于吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯抑制破骨細(xì)胞過度活化相關(guān)疾病方面卻未見報(bào)道。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為解決現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足之處，尋找藥效作用更強(qiáng)的破骨細(xì)胞分化抑制劑，本發(fā)明的主要目的在于提供一種吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體在制備成骨細(xì)胞分化抑制劑中的應(yīng)用。

2、為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

3、一種吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體在制備成骨細(xì)胞分化抑制劑中的應(yīng)用，其特征在于所述吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物具有如式(i)或式(ii)或式(iii)所示的結(jié)構(gòu)式：

4、；

5、其中，r1及r2選自h、ch3或ch2ch3。

6、在一個(gè)實(shí)施方案中，吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物結(jié)構(gòu)式中r1選自h或ch3，r2選自h、ch3或ch2ch3。

7、在另外一個(gè)實(shí)施方案中，所述吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物具有如式(iv)或式(v)或式(vi)所示的立體構(gòu)型：

8、；

9、在另外一個(gè)實(shí)施方案中，所述破骨細(xì)胞分化抑制劑應(yīng)用于制備預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥、骨溶解癥、假體周圍骨溶解、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、炎癥性骨丟失、牙周炎炎癥性骨吸收疾病藥物中的一種或幾種，所述疾病包括但不限于上述所列。

10、本發(fā)明相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，具有以下的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：本發(fā)明所示的化合物是一類吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類的化合物，本發(fā)明拓展了該類化合物的制藥用途。通過生物活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明所述的吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物具有顯著的抑制破骨細(xì)胞分化活性，ic50為1.361*10-8?m，達(dá)到nm級(jí)，活性表現(xiàn)在天然來源破骨細(xì)胞活性化合物中非常突出，強(qiáng)于現(xiàn)有雙磷酸鹽類藥物，如唑來磷酸文獻(xiàn)報(bào)道的ic50約為0.1-2.5?μm。這些天然來源的吉瑪烷型倍半萜內(nèi)酯類化合物可用于預(yù)防和/或治療骨質(zhì)疏松癥、骨溶解癥、假體周圍骨溶解、腫瘤骨轉(zhuǎn)移、炎癥性骨丟失、牙周炎炎癥性骨吸收等疾病。