索拉非尼脂質(zhì)體注射用凍干粉針及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
:
[0001]本發(fā)明涉及一種注射用凍干粉針及其制備方法，特別涉及一種索拉非尼脂質(zhì)體注射用凍干粉針及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，
【背景技術(shù)】
:
[0002]索拉非尼對腫瘤細(xì)胞的抑制作用是通過多靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)的:一方面可以抑制絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶和絡(luò)氨酸激酶活性(RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路)，從而直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，另一方面又可以通過抑制人血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子而減緩腫瘤血管新生，達(dá)到間接抑制腫瘤細(xì)胞生長的目的?；谏鲜龆喟悬c(diǎn)作用機(jī)制，索拉非尼對腎癌細(xì)胞、肝癌細(xì)胞的治療具有較好的效果。
[0003]Escudier, Eisen等人針對903例人組進(jìn)行了現(xiàn)今最大規(guī)模的晚期腎癌III期隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)證明索拉非尼能顯著延長晚期腎癌患者的無發(fā)展生存期，并且顯著改善了患者的生活質(zhì)量。孫燕等在2008年美國臨床腫瘤協(xié)會上報(bào)道了索拉非尼在中國用于治療晚期腎癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示索拉非尼對中國轉(zhuǎn)移性腎癌有顯著療效并且其引起的不良反應(yīng)為輕、中度。Cheng等人對亞太地區(qū)不能轉(zhuǎn)移或切除晚期肝癌細(xì)胞的269例人組進(jìn)行了 III期隨機(jī)、雙盲對照臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明索拉非尼對于晚期肝癌治療有效并且副作用較輕。
[0004]索拉非尼(sorafenib)的甲基苯磺酸鹽是世界上首個口服多革El向腫瘤細(xì)胞抑制藥物，該口服藥物是由德國拜耳公司和美國ONYX公司共同研制的靶向治療抗癌新藥，于2005年12月20日被美國FDA批準(zhǔn)為首個用于治療晚期腎細(xì)胞癌的藥物，在中國上市時間是2006年11月30日。該口服藥的主要成分索拉非尼以甲苯磺酸基進(jìn)行修飾的目的是為了提高索拉非尼在水中的溶解度。
[0005]但上述索拉非尼鹽的溶解度實(shí)際上依然很低[1]，因而導(dǎo)致索拉非尼的生物利用度仍然不高，僅為38% -49% [2]，從而影響了索拉非尼的療效。
[0006]在實(shí)際應(yīng)用中，索拉非尼口服藥為了達(dá)到一定的治療效果，常常需要采用高劑量，從而造成影響范圍較大的毒副作用，包括:循環(huán)系統(tǒng)異常、皮膚不良反應(yīng)、胃腸道不良反應(yīng)、造血系統(tǒng)異常、肝膽系統(tǒng)異常等等。
[0007]同時，口服藥均難以避免首過效應(yīng)，這不僅導(dǎo)致了藥物的浪費(fèi)，也同時會加重上述毒副作用的出現(xiàn)。但是，由于索拉非尼在水中的溶解度極低，一直無法將其制備成注射劑應(yīng)用。
[0008]如何提高索拉非尼的水溶解度，以及提高其生物利用度是業(yè)界一直在探索研宄的未解難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

:
[0009]在研宄提高索拉非尼的水溶解度、生物利用度的過程中，本發(fā)明人將索拉非尼制備成各種劑型模型進(jìn)行探索，在索拉非尼的脂質(zhì)體劑型上有了意外的發(fā)現(xiàn)。
[0010]本發(fā)明人在制備了多種索拉非尼脂質(zhì)體并進(jìn)行了大量的試驗(yàn)研宄工作后發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明提供的方法制備的索拉非尼脂質(zhì)體不僅能夠保持脂質(zhì)體制劑本身的優(yōu)點(diǎn)，還能夠提高索拉非尼在水溶液中的穩(wěn)定性和溶解度，能夠提高索拉非尼的生物利用度，同時還可便于液體注射劑的制備和儲存。
[0011]本發(fā)明的目的是提供一種索拉非尼脂質(zhì)體注射用凍干粉針及其制備方法。
[0012]本發(fā)明目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn):
[0013]本發(fā)明索拉非尼脂質(zhì)體注射用凍干粉針由下列摩爾比的成分組成:索拉非尼:1，磷脂:5?60，膽固醇:I?30，磷脂酰甘油:I?60，聚乙二醇表面活化劑:I?10，凍干保護(hù)劑:50?400。
[0014]所述索拉非尼可以是索拉非尼純品，也可以是索拉非尼甲苯磺酸鹽。
[0015]所述磷脂優(yōu)選大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂或聚乙二醇化磷脂中的一種或它們的混合物。
[0016]所述磷脂酰甘油優(yōu)選二肉豆蔻磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂磷脂酰甘油中的一種或它們的混合物。
[0017]所述聚乙二醇表面活化劑優(yōu)選聚乙二醇修飾的脂類中的一種或它們的混合物；如，二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000 (PEG-DSPE2000)。
[0018]所述凍干保護(hù)劑是葡萄糖、甘露醇、蔗糖中的一種或它們的混合物。
[0019]為了獲得更好的效果，優(yōu)選組分的摩爾比組成為:
[0020]索拉非尼:1，磷脂:8?50，膽固醇:2?20，磷脂酰甘油:5?30，聚乙二醇表面活化劑:I?10，凍干保護(hù)劑:70?300。
[0021]本發(fā)明索拉非尼脂質(zhì)體注射用凍干粉針通過以下方法制備，步驟包括:
[0022]I)將磷脂，膽固醇，磷脂酰甘油，聚乙二醇表面活化劑，索拉非尼按所述比例依次溶解在有機(jī)溶劑中，然后將所得有機(jī)溶液在圓底玻璃瓶中旋轉(zhuǎn)減壓蒸發(fā)，使玻璃瓶內(nèi)壁上形成均勻薄膜；
[0023]2)將緩沖液(pH7-10)加入玻璃瓶中不斷攪拌，形成混懸液；
[0024]3)將步驟2)所得混懸液通過超聲或者高壓均化(5000psi，3次)方法降低粒徑；
[0025]4)添加凍干保護(hù)劑，冷凍干燥
[0026]步驟I)中所述有機(jī)溶劑，可以是氯仿、甲醇、乙醇、乙醚、丙酮中的一種或它們的混合物，優(yōu)選氯仿、甲醇。
[0027]步驟2)中所述緩沖液，優(yōu)選磷酸緩沖液(PBS)或羥乙基哌嗪乙硫磺酸(HEPES)。
[0028]本發(fā)明索拉非尼脂質(zhì)體注射用凍干粉針制備工藝也可以調(diào)整為:
[0029]將磷脂，膽固醇，磷脂酰甘油按所述比例在有機(jī)溶劑中溶解，再與緩沖液混合，乳化，除去有機(jī)溶劑；加入索拉非尼，攪拌過夜；添加凍干保護(hù)劑，冷凍干燥。
[0030]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn):
[0031]1.本發(fā)明方法制備的索拉非尼脂質(zhì)體顯著提高了其生物利用率。減少了藥物劑量、提高了實(shí)際藥效，可以減輕病人不良反應(yīng)，降低病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
[0032]2.本發(fā)明方法制備的索拉非尼脂質(zhì)體性質(zhì)穩(wěn)定，同時包封率可達(dá)到96%以上(見圖1)。表明本脂質(zhì)體制備技術(shù)可以有效包裹絕大部分索拉非尼原料；減少了生產(chǎn)過程中的損耗，降低了生產(chǎn)成本。
[0033]包封率的測定方法為:將脂質(zhì)體懸浮液通過尺寸排阻色譜CL-4B，所得到的樣品分別與甲醇以1:9的體積比充分混合，達(dá)到破壞脂質(zhì)體釋放索拉非尼的目的。每個樣品按順序在紫外265nm下定量相對紫外吸收值。
[0034]3.本發(fā)明方法制備的索拉非尼脂質(zhì)體能保持藥物緩釋，顯著降低索拉非尼在臨床使用中的毒副作用，延長其在血液中的循環(huán)時間，提高藥物的有效利用率。
[0035]4.本發(fā)明索拉非尼脂質(zhì)體在對癌癥病人治療時，可以避免口服藥的首過效應(yīng)，減少無謂代謝，降低對正常組織器官的損害。
[0036]5.還包括具有靶向性，利于直接作用于病灶；無免疫抗原性、無毒、可在人體內(nèi)安全降解等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
:
[0037]圖1:色譜圖【具體實(shí)施方式】:
[0038]為了更好地理解本發(fā)明，下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但實(shí)施例并不限制本發(fā)明。
[0039]實(shí)施例1