一種胸腺五肽吸入粉霧劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種胸腺五肽吸入粉霧劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 胸腺五肽是一種用化學方法合成，由精氨酸、賴氨酸、天門冬氨酸、纈氨酸、酪氨酸 五種氨基酸構(gòu)成的寡肽。胸腺五肽是胸腺生成素II的免疫活性部位，具有調(diào)節(jié)和增強人體 細胞免疫功能的作用。
[0003] 胸腺五肽免疫調(diào)節(jié)作用實現(xiàn)的途徑有：（1)誘導(dǎo)和促進T細胞的分化、增殖和成 熟；（2)調(diào)節(jié)T細胞亞群的比例，是⑶ 4+/tD8+趨于正常（包括對免疫功能亢進的超敏狀態(tài)和 免疫功能低下的患者進行雙向調(diào)節(jié)）；(3)增強紅細胞的免疫功能；(4)增加巨噬細胞的吞 噬功能；(5)提高自然殺傷細胞活力；(6)提高白介素-2的產(chǎn)生水平與受表達水平；（7)增 強外周血單核細胞干擾素的產(chǎn)生；(8)增強血清中超氧化物歧化酶的活性。
[0004] 胸腺五肽作為免疫調(diào)節(jié)劑，療效顯著，安全性高，現(xiàn)在臨床上采用肌內(nèi)或靜脈注射 給藥，用于惡性腫瘤、慢性肝炎、嚴重感染、糖尿病及自身免疫疾病等的治療與輔助治療。雖 然注射給藥藥物吸收快、血藥濃度升高迅速、進入體內(nèi)的藥量準確，但這種給藥方式需要醫(yī) 療機構(gòu)輔助或醫(yī)護人員操作，尤其是慢性病注射給藥治療，對患者來說既痛苦又不方便，導(dǎo) 致患者的依從性差。
[0005] 目前市場上鼻腔給藥用途的胸腺五肽制劑，主要特征是含有胸腺五肽、緩沖鹽、滲 透促進劑。由于胸腺五肽水溶性很好，很難透過鼻粘膜屏障被吸收，生物利用度低。此外胸 腺五肽干粉制劑中胸腺五肽不易降解，溶解性好，但工藝復(fù)雜，需要消耗大量能源。
[0006] 因此，提供一種給藥便捷、生物利用度高的胸腺五肽吸入粉霧劑具有重要的現(xiàn)實 意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 有鑒于此，本發(fā)明提供一種胸腺五肽吸入粉霧劑及其制備方法。該胸腺五肽吸入 粉霧劑經(jīng)肺部吸入給藥具有吸收表面積大，吸收部位血流豐富，可避免肝臟的首過效應(yīng)，酶 活性較低，上皮屏障較薄及膜通透性高等優(yōu)點。
[0008] 為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明公開了一種胸腺五肽吸入粉霧劑，包括胸腺五肽超微粉和藥學上可接受的 輔料，所述胸腺五肽超微粉的平均粒徑為1 y m?5 y m ;最大粒徑不超過10 y m。
[0010] 在本發(fā)明的一些實施方案中，胸腺五肽吸入粉霧劑中所述輔料包括載體和附加 劑；
[0011] 所述載體包括糖類、氨基酸和多元醇中的一種或兩者以上的混合物；
[0012] 所述附加劑包括表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或兩者以上的混合物。
[0013] 在本發(fā)明的一些實施方案中，胸腺五肽吸入粉霧劑中所述載體為甘露醇和亮氨 酸。
[0014] 在本發(fā)明的一些實施方案中，胸腺五肽吸入粉霧劑中所述附加劑為泊洛沙姆188。
[0015] 在本發(fā)明的一些實施方案中，胸腺五肽吸入粉霧劑中所述輔料為微粉，所述輔料 的平均粒徑為10 y m?100 y m，所述輔料的最大粒徑不超過150 y m。
[0016] 在本發(fā)明的一些實施方案中，胸腺五肽吸入粉霧劑中所述胸腺五肽與所述輔料的 質(zhì)量比為1:20?1:259。優(yōu)選的，胸腺五肽吸入粉霧劑中所述胸腺五肽與所述輔料的質(zhì)量 比為 1:20、1:25、1:129、1:259。
[0017] 在本發(fā)明的一些實施方案中，胸腺五肽吸入粉霧劑中所述載體中甘露醇與亮氨酸 的質(zhì)量比為1:0. 5?5。優(yōu)選的，所述載體中甘露醇與亮氨酸的質(zhì)量比為1:0. 5、1:2、1:2. 5、 1:3、1:5〇
[0018] 在本發(fā)明的一些實施方案中，胸腺五肽吸入粉霧劑中所述泊洛沙姆188在所述胸 腺五肽吸入粉霧劑中的質(zhì)量百分含量為〇. 1?1. 2%，所述泊洛沙姆188在所述胸腺五肽吸 入粉霧劑中的質(zhì)量百分含量優(yōu)選為〇. 1 %、〇. 5 %、0. 8 %、0. 85 %、1. 0 %、1. 2 %。
[0019] 在本發(fā)明的一些實施方案中，胸腺五肽吸入粉霧劑中所述胸腺五肽吸入粉霧劑中 所述胸腺五肽的含量為〇? 5mg?10mg/(130mg或210mg)。
[0020] 本發(fā)明還提供了胸腺五肽吸入粉霧劑的制備方法，包括如下步驟：
[0021] 步驟1 :取所述胸腺五肽經(jīng)超微粉碎，獲得所述胸腺五肽超微粉；
[0022] 步驟2 :取所述輔料粉碎；
[0023] 步驟3:取所述胸腺五肽超微粉與步驟2制備獲得的輔料粉碎后的微粉，按等量遞 增法混勻，用適宜型號的膠囊進行分裝。
[0024] 當藥物比例相差懸殊時就會采用等量遞增法，習稱配研法。具體操作方法是：取小 量的組分和等量的量大的組分，同時置于混合機械中混合均勻，再加入同混合物等量的量 大的組分混合均勻，如此倍量增加直至加完全部量大的組分為止。
[0025] 具體到本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明提供的胸腺五肽吸入粉霧劑的制備方 法，包括如下步驟：
[0026] 步驟1 :取所述胸腺五肽經(jīng)超微粉碎，獲得所述胸腺五肽超微粉；
[0027] 步驟2:取所述輔料粉碎；
[0028] 步驟3:取所述胸腺五肽超微粉與步驟2制備獲得的輔料粉碎后的微粉，按等量遞 增法混勻，即取胸腺五肽超微粉和等量的輔料粉碎后的微粉，同時混合均勻獲得混合物，再 加入同所述混合物等量的輔料粉碎后的微粉混合均勻，如此倍量增加直至加完全部輔料粉 碎后的微粉為止，用適宜型號的膠囊進行分裝。
[0029] 在本發(fā)明的一些實施方案中，本發(fā)明所述的一種胸腺五肽吸入粉霧劑的制備方 法，包括以下步驟：
[0030] 步驟1 :將胸腺五肽研細，用超微粉碎機進行超微粉碎，得到超微粉：
[0031] 步驟2 :將輔料中的組分用高速研磨粉碎機，高速研磨粉碎，得到微粉；
[0032] 步驟3:將處方量的胸腺五肽超微粉與輔料微粉按等量遞增法混勻，用適宜型號 的膠囊進行分裝。
[0033] 在本發(fā)明的一些實施方案中，步驟1中，得到的胸腺五肽超微粉的平均粒徑為 1 u m ~ 5 u m。
[0034]在本發(fā)明的一些實施方案中，步驟2中，所述輔料的微粉平均粒徑為10um?100 u m〇
[0035]在本發(fā)明的一些實施方案中，步驟3中，將所得胸腺五肽超微粉與輔料微粉按等 量遞增法混勻，用適宜型號的膠囊進行分裝。
[0036] 本發(fā)明公開了一種胸腺五肽吸入粉霧劑，包括胸腺五肽超微粉和藥學上可接受的 輔料，所述胸腺五肽超微粉的平均粒徑為1ym?5ym;最大粒徑不超過10ym。本發(fā)明提供 了一種胸腺五肽前所未有的劑型和肺部給藥方式，本發(fā)明提供的胸腺五肽吸入粉霧劑的藥 物以微粉形式主動吸入，直接將藥物運至肺部起效，減少藥物的全身毒副作用，使用方便， 價格亦較為低廉，藥物的穩(wěn)定性也較好。胸腺五肽吸入粉霧劑經(jīng)肺部吸入給藥具有吸收表 面積大，吸收部位血流豐富，可避免肝臟的首過效應(yīng)，酶活性較低，上皮屏障較薄及膜通透 性高等優(yōu)點。使用方便，消除了患者的針劑給藥疼痛感，提高了患者的依從性；對病毒性上 呼吸道感染的治療具有藥物吸收迅速、穩(wěn)定性好、生物利用度高等特點；同時，本發(fā)明產(chǎn)品 還具有不易受潮等優(yōu)點。本發(fā)明提供的含有粉霧劑的膠囊可以采用公知的粉霧劑膠囊吸入 器進行吸入。
【附圖說明】
[0037] 為了更清楚地說明本發(fā)明實施例或現(xiàn)有技術(shù)中的技術(shù)方案，下面將對實施例或現(xiàn) 有技術(shù)描述中所需要使用的附圖作簡單地介紹。
[0038] 圖1示胸腺五肽超微粉的電鏡掃描圖；
[0039]圖2示輔料微粉的電鏡掃描圖；
[0040] 圖3示胸腺五肽在肺粘液中的濃度-時間變化折線圖；其中，+示胸腺五肽靜脈 注射組；--不實施例1制備的胸腺五肽吸入粉霧劑組。
【具體實施方式】
[0041] 本發(fā)明公開了一種胸腺五肽吸入粉霧劑及其制備方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以借鑒 本文內(nèi)容，適當改進工藝參數(shù)實現(xiàn)。特別需要指出的是，所有類似的替換和改動對本領(lǐng)域技 術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明。本發(fā)明的方法及應(yīng)用已經(jīng)通過較 佳實施例進行了描述，相關(guān)人員明顯能在不脫離本
【發(fā)明內(nèi)容】
、精神和范圍內(nèi)對本文所述的 方法和應(yīng)用進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)和應(yīng)用本發(fā)明技術(shù)。
[0042] 本發(fā)明提供的胸腺五肽吸入粉霧劑及其制備方法中所用胸腺五肽及輔料均可有 市場購得。
[0043] 下面結(jié)合實施例，進一步闡述本發(fā)明：
[0044] 實施例1 :胸腺五肽吸入粉霧劑的制備
[0045] 將lg胸腺五肽研細，用超微粉碎機進行超微粉碎，得到粒經(jīng)為1ym的超微干粉； 將21. 28g甘露醇、106. 42g亮氨