T段和T波改變，但無心肌損傷標(biāo)志物(CK-MB或cTn-1)增高，并經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)存在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。
[0043]⑤AMI診斷:患者為持續(xù)性胸痛30分鐘以上，有典型心肌損傷和壞死的動(dòng)態(tài)心電圖變化，或心肌損傷血清標(biāo)志物(CK-MB或cTn-1)動(dòng)態(tài)變化，部分經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)冠狀動(dòng)脈有完全或次全閉塞。
[0044]⑥高血壓病:高血壓的診斷依照《2005中國(guó)高血壓防治指南》提出的標(biāo)準(zhǔn)。
[0045]⑦糖尿病:有糖尿病病史，正在接受降糖藥物或胰島素治療；或既往無糖尿病病史，空腹血糖兩次彡7.0mmol/Lo
[0046]⑧吸煙:煙齡彡5年，每日平均吸煙10支以上。
[0047]⑨飲酒:每天飲酒彡150ml，持續(xù)5年以上。
[0048]1.2.4.冠脈造影方法及結(jié)果的判讀標(biāo)準(zhǔn)
[0049]所有患者CAG均在導(dǎo)管室完成。導(dǎo)管室配備大C型臂X線數(shù)字減影透視成像系統(tǒng)(digital subtract1n ang1graphy，DSA)。采用 Seldinger 技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈或燒動(dòng)脈行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)，造影結(jié)果由兩位以上心內(nèi)科醫(yī)師及放射科醫(yī)師采用目測(cè)法及定量冠狀動(dòng)脈造影分析法(quantitifying coranary ang1graphy，QCA法)兩種方法共同確定，以保證對(duì)冠脈病變?cè)u(píng)估的準(zhǔn)確性。
[0050]冠脈病變狹窄程度采用Gensini [9]評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)定。左前降支、左回旋支、右冠狀動(dòng)脈分別算單支病變，左主干病變按兩支病變計(jì)算，冠脈病變狹窄程度以最嚴(yán)重處直徑狹窄的比例表示，冠脈無狹窄者為陰性對(duì)照組。左冠脈主干(LM)、左前降支(LAD)、左旋支(LCX)及右冠脈(RCA)中，至少一支血管狹窄程度彡25%者為CHD組。無任何狹窄的為O分，狹窄直徑< 25%計(jì)I分，彡25%?< 50%計(jì)2分，彡50%?< 75%計(jì)4分，彡75%?
<90%計(jì)8分，彡90%?< 99%計(jì)16分，彡99%計(jì)32分。將冠脈各分支狹窄得分分別乘以下列不同的系數(shù)，即左主干病變:得分X5 ;左前降支病變:近段得分X2.5，中段得分X1.5 ;對(duì)角支病變:第一對(duì)角支得分XI，第二對(duì)角支得分X0.5 ;回旋支病變:近段得分X2.5，遠(yuǎn)段得分Xl ;后側(cè)支得分X0.5;右冠狀動(dòng)脈病變:近、中、遠(yuǎn)段和后降支得分均XI。各病變支得分總和即為患者的冠脈病變狹窄程度總積分。
[0051]1.2.5.血漿Lp-PLA2含量及hs-CRP濃度的測(cè)定
[0052]按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的時(shí)間，抽取各組病人的血液標(biāo)本，經(jīng)肝素抗凝，統(tǒng)一低溫保存，30分鐘內(nèi)用低溫離心機(jī)以4°C，3000轉(zhuǎn)每分鐘(rpm)，離心15分鐘，取上清液約Iml置于EP管中，密封保存于_80°C冰箱。所有血漿標(biāo)本均同一批次完成檢測(cè)。檢測(cè)前，標(biāo)本于室溫下(200C )均勻充分的解凍。。
[0053]Lp-PLA2試劑盒是固相夾心法酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)。已知Lp_PLA2濃度的標(biāo)準(zhǔn)品、未知濃度的樣品加入微孔酶標(biāo)板內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。先將Lp-PLA2和生物素標(biāo)記的抗體同時(shí)溫育。洗滌后，加入親和素標(biāo)記過的HRP。再經(jīng)過溫育和洗滌，去除未結(jié)合的酶結(jié)合物，然后加入底物A、B，和酶結(jié)合物同時(shí)作用，產(chǎn)生顏色。顏色深淺和樣品中Lp-PLA2的濃度呈比例關(guān)系。
[0054]1.2.6.所得Lp-PLA2及hs_CRP的標(biāo)準(zhǔn)曲線(見圖1和圖2)，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算出待測(cè)標(biāo)本的濃度。
[0055]1.2.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0056]實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 14.0軟件，計(jì)量資料以±s表示，兩組數(shù)據(jù)間均數(shù)的比較用t檢驗(yàn)，多組間比較采用協(xié)方差分析和q檢驗(yàn)，兩組連續(xù)性變量相關(guān)性用Pearson直線相關(guān)進(jìn)行分析，冠心病的危險(xiǎn)因素分析采用Logistic回歸分析，P < 0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0057]結(jié)果
[0058]2.1.冠心病各組與對(duì)照組間的一般臨床資料
[0059]各組年齡、性別構(gòu)成比相配，各組間總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、合并高血壓和糖尿病等一般臨床資料的比較無差異(P > 0.05)。如圖3，其中對(duì)照組比較P < 0.01 ;▲與SAP組比較，P < 0.05。
[0060]2.2各組間血漿Lp-PLA2、hs-CRP和Gensini積分比較
[0061 ] CHD組中各亞組間比較的結(jié)果:UAP組和AMI組的Gensini積分均顯著高于SAP組(P < 0.05)，在校正了冠心病危險(xiǎn)因素后差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AMI組與UAP組Gensini積分比較均無差異(P > 0.05)。如圖4，與對(duì)照組比較P < 0.01 ;▲與SAP組比較，P < 0.05。
[0062]2.2各組間血漿Lp-PLA2、hs-CRP和Gensini積分比較
[0063]CHD組中各亞組間比較的結(jié)果:UAP組和AMI組的Gensini積分均顯著高于SAP組(P < 0.05)，在校正了冠心病危險(xiǎn)因素后差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；AMI組與UAP組Gensini積分比較均無差異(P > 0.05)。見圖5，與對(duì)照組比較，P < 0.05 ; ▲與SAP組比較，p
<0.05 ；
[0064]如圖6和圖7所不，米用Pearson相關(guān)分析，Lp_PLA2含量與冠脈積分呈正相關(guān)(r=0.537，P < 0.05) ；hs-CRP 濃度和 Gensini 積分亦呈正相關(guān)(r = 0.629，P < 0.05)。
[0065]2.3血漿Lp-PLA2及hs_CRP水平與冠脈病變支數(shù)的關(guān)系
[0066]根據(jù)造影結(jié)果，前降支、回旋支、右冠病變各計(jì)為一支，左主干病變按兩支計(jì)算，將CHD組分單支病變、雙支病變、三支病變?nèi)M，與對(duì)照組的臨床資料比較(見圖8)。
[0067]以年齡、性別、血脂、血糖等為協(xié)變量，進(jìn)行協(xié)方差分析，結(jié)果表明，隨著冠脈病變支數(shù)增加，Lp-PLA2水平逐漸升高，三支血管病變組Lp-PLA2水平顯著高于雙支病變組(302.19±55.21vs 270.94±42.39mg/L，P < 0.05)，而雙支病變組 Lp-PLA2 水平略高于單支病變組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P > 0.05。而hs-CRP含量在單支、雙支、三支病變組中均明顯高于對(duì)照組，且隨著病變支數(shù)的增加而逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見圖8)。
[0068]CK-MB和cTn-1只在雙支和三支病變組高于對(duì)照組，單支病變組與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P > 0.05)。與對(duì)照組比較，P < 0.01 ;▲與單支病變組比較，P < 0.05
[0069]2.4 Lp-PLA2含量及hs-CRP濃度在SAP、ACS組的變化
[0070]如圖9和圖10所示，ACS組Lp-PLA2含量及hs_CRP濃度明顯高于SAP組，二者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(292.29±53.70vs 256.77±32.28P < 0.01 ；2.54±0.94vs1.83±0.74P < 0.01)。
[0071]2.5Lp-PLA2含量與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素及hs_CRP的關(guān)系
[0072]Lp-PLA2含量與年齡、性別、高血壓、糖尿病、血脂等冠心病傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素之間的關(guān)系用Pearson直線相關(guān)分析，結(jié)果如下:
[0073]在所有病例、對(duì)照組及CHD組中，Lp-PLA2含量與TC、TG呈明顯正相關(guān)，與HDL呈負(fù)相關(guān)；在所有病例及CHD組中Lp-PLA2含量與hs-CRP呈明顯正相關(guān)，在對(duì)照組中這種相關(guān)性不明顯；與年齡、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病無相關(guān)關(guān)系(見圖11)。
[0074]2.6冠心病危險(xiǎn)因素的Logistic回歸分析
[0075]采用Logistic逐步回歸分析方法篩選冠心病危險(xiǎn)因素(a A= 0.10, α出=
0.15) ο以年齡、性別、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、TC、TG、HDL、Lp-PLA2、hs-CRP為自變量，冠心病為因變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果表明:Lp-PLA2、年齡、吸煙與冠心病獨(dú)立相關(guān)；性別、飲酒、TC、TG、HDL、hs-CRP與冠心病無明顯相關(guān)性(見圖12)，不是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見圖12)。
[0076]2.7不同劑量瑞舒伐他汀治療后血漿Lp-PLA2及hs_CRP水平變化
[0077]冠心病組病人共61例，隨機(jī)分為2組，常規(guī)量治療組(η = 30)和負(fù)荷量治療組(η= 31)。兩組間年齡、性別構(gòu)成比相配，總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、合并高血壓和糖尿病等一般臨床資料的比較無差異(P > 0.05)。常規(guī)量治療組入院后給予口服瑞舒伐他汀10mg，每晚(20:00) I次；負(fù)荷量治療組入院后給予口服瑞舒伐他汀20mg，每晚(20:00) 1次。分別于服藥前、服藥后2周、4周、6周、8周后，抽取空腹12h肘靜脈血，測(cè)定血漿Lp-PLA2及hs-CRP含量。
[0078]結(jié)果顯示，與服藥前相比，兩組患者在服用瑞舒伐他汀2周后，血漿 Lp-PLA2 含量(常規(guī)量組 278.02±49.79vs249.24±46.37 ;負(fù)荷量組:281.27±50.03vs211.56±47.53)及 hs-CRP 含量(常規(guī)量組:2.19土 L 02vsl.79±0.98 ；負(fù)荷量組:2.21±1.12vsl.53±0.99)均有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P < 0.01)。隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，負(fù)荷量組比常規(guī)量組Lp-PLA2及hs-CRP含量下降更為明顯，8周后，負(fù)荷量組冠心病患者血漿Lp-PLA2含量較服藥前明顯下降(10L 29±52.13vs281.27±5(λ 03mg/L)，降幅63.99 %，常規(guī)量組冠心病患者血漿Lp-PLA2含量較服藥前明顯下降(113.48±53.61vs278.02±49.79mg/L)，降幅 59.18%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P < 0.05。見圖13，與服藥前比較，P < 0.01 ;▲與常規(guī)量組比較，P < 0.05。
[0079]2.8不同劑量瑞舒伐他汀安全性評(píng)估
[0080]治療過程中，兩組均未發(fā)生明顯肌肉疼痛、肝區(qū)不適、大小便性狀及次數(shù)異常、皮膚瘙瘁等不良反應(yīng)。負(fù)荷量組(瑞舒伐他汀每晚20mg 口服)治療后4周有I例轉(zhuǎn)氨酶升高，因升高水平未超過正常3倍以上，故未做特殊處理，6周后復(fù)查恢復(fù)正常，不影響本實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.瑞舒伐他汀在制備治療冠心病藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于:所述瑞舒伐他汀用于降低Lp-PLA2在體內(nèi)的含量和活性，緩解冠脈病變的進(jìn)程。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述用途，其特征在于:瑞舒伐他汀成人每次有效劑量為20mg-40mg，每晚 I 次。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述用途，其特征在于:瑞舒伐他汀成人每次有效劑量為40mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3項(xiàng)所述用途，其特征在于:所述的藥物為口服制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述用途，其特征在于:所述冠心病由穩(wěn)定型心絞痛引起。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述用途，其特征在于:所述冠心病由不穩(wěn)定型心絞痛引起。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述用途，其特征在于:所述冠心病由急性心肌梗死引起。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種瑞舒伐他汀用于治療冠心病的新用途，經(jīng)過試驗(yàn)證明大劑量的瑞舒伐他汀可以明顯的降低血漿Lp-PLA2含量，且隨劑量增加，血漿Lp-PLA2含量下降更明顯，即負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀對(duì)冠心病的發(fā)生和發(fā)展進(jìn)行預(yù)測(cè)和干預(yù)治療有明顯效果。故可采用負(fù)荷劑量瑞舒伐他汀用于治療冠心病。
【IPC分類】A61K31-505, A61P9-10
【公開號(hào)】CN104523694
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410635109
【發(fā)明人】李海云, 逄錦聚
【申請(qǐng)人】李海云
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年11月12日