包含維生素d化合物和蠟質(zhì)載體的口服控釋組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2008年4月25日，申請?zhí)枮?008800133576,發(fā)明名稱為"包 含維生素D化合物和蠟質(zhì)載體的口服控釋組合物"的發(fā)明專利申請的分案申請。
[0002] 對相關(guān)申請的交叉引用
[0003] 本申請根據(jù)35U. S. C. § 119(e)法條要求2007年4月25日提交的美國臨時專利 申請60/913, 853的權(quán)益。
技術(shù)領(lǐng)域
[0004] 本發(fā)明主要涉及控釋藥物組合物。更具體地，本發(fā)明涉及用于維生素D化合物的 口服給藥的控釋制劑。
【背景技術(shù)】
[0005] 膽鈣化醇和麥角鈣化醇（總稱為"維生素D"）是維生素D激素原的脂溶性開環(huán)甾 類化合物前體。稱為25-羥基維生素％和25-羥基維生素D 3 (總稱為"25-羥基維生素D"） 的維生素D代謝物是維生素D激素的脂溶性類固醇激素原，它們有利于保持血液中正常水 平的鈣和磷。
[0006] 膽鈣化醇及麥角鈣化醇通常在人體血液中以低濃度穩(wěn)定存在。由于未補充的飲食 含有較低的維生素D含量，所以在飯后血液維生素D的水平即使升高也是輕微的升高，即使 是那些含有用維生素D強化食品的飲食也是如此。幾乎所有的人維生素D供應都來自強化 食品、日曬或來自膳食補充劑，后面所述的來源變得越來越重要。經(jīng)陽光照射后，血液維生 素D水平如果完全提高的話，只能逐步提高，皮膚7-脫羥膽固醇由紫外線輻射修飾為前維 生素D 3，其在血液中循環(huán)之前其經(jīng)數(shù)天時間在皮膚中受熱轉(zhuǎn)化為膽鈣化醇。與此相反，例如 那些現(xiàn)有的補充劑，的確導致腔內(nèi)、血液和細胞內(nèi)的維生素D水平按給藥劑量成比例顯著 增加。
[0007] 膽鈣化醇和麥角鈣化醇都通過主要位于人體肝臟內(nèi)的酶代謝成激素原。膽鈣化 醇代謝成激素原25-羥基維生素D 3，麥角鈣化醇代謝成兩種激素原：25_羥基維生素％和 24(S)羥基維生素D2。膽鈣化醇和麥角鈣化醇還可在肝臟外某些細胞中代謝成激素原，例 如腸上皮細胞，由與在肝臟中發(fā)現(xiàn)的酶相同或相似的酶代謝成激素原。升高一方前體濃度， 增加激素原產(chǎn)生；同樣，降低前體濃度減少激素的產(chǎn)生。血液中膽鈣化醇和/或麥角鈣化醇 ("膽鈣化醇/麥角鈣化醇"）水平的激增，能瞬時提高細胞內(nèi)維生素D的濃度，加速激素原 產(chǎn)生并提升細胞內(nèi)和血液激素原濃度。血液中膽鈣化醇和/或麥角鈣化醇（"膽鈣化醇/ 麥角鈣化醇"）水平的激增，也能飽和產(chǎn)生激素原的酶，導致過量的維生素D被分解或在脂 肪組織中分流以長期儲存。儲存在脂肪組織的維生素D較少供給將來轉(zhuǎn)換成激素原。經(jīng)目 前的口服補充劑攝入后腔內(nèi)維生素D水平的激增，可直接增加局部腸上皮細胞中維生素D 和激素原濃度，從而對小腸中的鈣和磷代謝產(chǎn)生"首過（first pass)"效應。
[0008] 這些激素原進一步在腎臟中代謝為有效激素。25-羥基維生素D3代謝為 1 a，25-二羥基維生素D3 (或骨化三醇）；同樣，激素原25-羥基維生素％和24 (S)羥基維 生素〇2分別代謝為稱作1 a，25-二羥基維生素D 2和1 a，24 (S)-二羥基維生素D 2的激素。 激素原產(chǎn)生這些激素也可在腎臟外包含所需酶的細胞中出現(xiàn)。
[0009] 血液或細胞內(nèi)激素原濃度的激增能促進過量腎外激素的產(chǎn)生，造成對鈣和磷代謝 的局部不良影響。這樣的激增也可以抑制來自后續(xù)補充維生素D的肝激素原產(chǎn)生，并促進 腎臟和其他組織中維生素D和25羥基維生素D兩者的分解代謝。
[0010] 健康個體全天的血液維生素D激素濃度一般保持恒定，但也可能隨陽光暴露的季 節(jié)性變化或維生素D攝入量的持續(xù)改變，在較長時期內(nèi)顯著變化。通常，如果經(jīng)陽光照射和 非補充飲食可提供持續(xù)、充足供應的維生素D，膽鈣化醇，麥角鈣化醇和其三種維生素D激 素原的血液水平也是全天恒定的。但膽鈣化醇和麥角鈣化醇的血液水平，在以現(xiàn)用維生素D 補充劑給藥后，可以顯著提高，特別是在劑量大大超過防止維生素D缺乏、佝僂病或骨軟化 所需的量時。
[0011] 維生素D激素通過細胞內(nèi)維生素D受體（VDR)的調(diào)節(jié)，在人類健康方面具有關(guān)鍵 作用。特別是維生素D激素通過控制小腸對飲食鈣的吸收和腎臟對鈣的重吸收，來調(diào)節(jié)血 液中鈣的水平。激素水平過高會導致異常升高的尿鈣（高鈣尿癥），血鈣（高鈣血癥）和 血磷（高磷血癥）。維生素D激素也參與細胞分化和生長、甲狀旁腺的甲狀旁腺激素（PTH) 分泌及正常骨形成和代謝。此外，維生素D激素對肌骨骼、免疫和腎素血管緊張素系統(tǒng)的正 常功能是必須的。基于文獻已記錄細胞內(nèi)VDR在幾乎所有人體組織中存在，正在假設(shè)和闡 明維生素D激素的許多其他作用。
[0012] 繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進是一種疾病，其發(fā)展主要因為維生素D的缺乏。它的特 點是PTH血液水平的異常升高，在缺乏早期發(fā)現(xiàn)和治療的情況下，它就會與甲狀旁腺增生 有關(guān)并形成骨代謝疾病的格局。它是慢性腎臟?。–KD)的常見并發(fā)癥，隨CKD進展發(fā)病率 不斷上升。由于防止了充足維生素D供應的環(huán)境、文化和飲食因素，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢 進還可能在具有健康腎臟的個體中發(fā)生。
[0013] 至于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥及其在CKD的發(fā)生，存在近端腎單位細胞的逐漸 損失，該細胞是由25-羥基維生素仏和25-羥基D 2合成維生素D激素（統(tǒng)稱為" 1，25二羥 基維生素D"）的主要位點。此外，功能性腎單位損失導致過量磷的滯留，其減少腎25-羥基 維生素D-l a羥化酶活性，該酶催化產(chǎn)生D激素的反應。這兩件事解釋了中度至重度CKD 患者在維生素D供應充足時仍然常常出現(xiàn)的1，25-二輕基維生素D低血清水平。
[0014] 1，25-二羥基維生素D血清水平降低通過直接和間接機制起PTH分泌增加，并最終 過度分泌。由此產(chǎn)生的甲狀旁腺功能亢進癥導致骨轉(zhuǎn)換明顯升高及其腎性骨營養(yǎng)障礙后遺 癥，其可能包括如多種其他疾病，如，纖維囊性骨炎、骨軟化、骨質(zhì)疏松、骨外鈣化及相關(guān)疾 病，如骨痛、關(guān)節(jié)周圍炎癥和Mockerberg硬化。1，25-二輕基維生素D血清水平的降低也可 導致肌肉無力和生長遲緩伴隨骨骼畸形（小兒患者中最常見）。
[0015] 1，25-二羥基維生素D的血液水平受包括PTH的反饋機制精確調(diào)節(jié)。腎1 a -羥化 酶（或CYP27B1)由PTH刺激和1，25-二羥基維生素D抑制。當1，25-二羥基維生素D的 血液水平下降時，甲狀旁腺通過細胞內(nèi)維生素D受體感知這個變化并分泌PTH。分泌的PTH 刺激腎CYP27B 1表達，并從而提高維生素D激素的產(chǎn)生。隨著1，25 -二羥基維生素D的 血液濃度回升，甲狀旁腺進一步減弱PTH的分泌。由于血液中PTH水平下降，腎產(chǎn)生維生素 D激素減少。1，25-二羥基維生素D血液水平的上升也直接進一步通過CYP27B 1抑制維生 素D激素的產(chǎn)生。
[0016] PTH的分泌，可以在1，25-二羥基維生素D的血濃度變得過度升高的情況下，被異 常抑制，像會在某些疾病中發(fā)生的那樣，例如肉瘤樣病或作為維生素D激素替代療法的持 續(xù)劑量的結(jié)果。PTH分泌的過度抑制可導致或加劇鈣穩(wěn)態(tài)混亂。甲狀旁腺和腎CYP27B 1對 維生素D激素的血濃度變化十分敏感，使得1，25-二羥基維生素D的血濃度受到嚴格控制， 任何24小時區(qū)間上下波動不超過20%。與維生素D激素腎產(chǎn)量相反，腎外產(chǎn)量不受精確的 反饋控制。
[0017] 1，25-二羥基維生素D和底物25羥基維生素D激素原的血濃度，及其調(diào)控，也可 以受維生素D激素類似物影響，例如1 a -羥基維生素D2和19-去甲-1，25二羥基維生素 D2(19-nor-l, 25dihydroxyvitamin D2) 〇
[0018] 維生素D激素對具體組織的作用依賴它們結(jié)合（或占據(jù)）這些組織細胞內(nèi)VDR的 程度。膽鈣化醇和麥角鈣化醇對VDR具有親和性，據(jù)估計其較維生素D激素與VDR的親和 性低至少100。因此，在沒有事先代謝成維生素D激素的情況下，膽鈣化醇和麥角鈣化醇的 生理濃度發(fā)揮很小的生物學作用（如果有的話）。然而，比正常水平高10至1000倍的超生 理濃度的膽鈣化醇和麥角鈣化醇，能充分占據(jù)VDR并發(fā)揮像維生素D激素一樣的作用。同 樣，激素原25-羥基維生素％和25羥基維生素D3對VDR有相同的親和性，其估計也較維 生素D激素的低至少100倍。因此，在沒有事先代謝成維生素D激素的情況下，25-羥基維 生素％和25-羥基維生素D 3的生理濃度有很小的生物學作用（如果有的話）。然而，高于 正常10至1，〇〇〇倍范圍的超生理水平的25-羥基維生素％和25-羥基維生素D 3，可以充 分占據(jù)VDR以發(fā)揮如維生素D激素的作用。
[0019] 當維生素D供應不足時，維生素D激素原產(chǎn)量減少，如在如維生素D不足或維生素 D缺乏癥（或者，維生素D缺乏癥）的情況下。維生素D激素原的低產(chǎn)量導致25-羥基維生 素D的低血水平。缺乏維生素D的供給常常出現(xiàn)在不經(jīng)常接受日曬的、長期攝入維生素D 不足的，或脂溶性維生素（如維生素D)腸道吸收減少狀況的個體中。最近有報告說，大多 數(shù)生活在北半球的人維生素D補給不足。如果不進行治療，維生素D補給不足會導致嚴重 的骨骼疾病，包括佝僂病和骨軟化。
[0020] 美國國家科學院的醫(yī)學研宄所（IOM)已經(jīng)得出結(jié)論，每天健康人的維生素D的足 夠攝取量（AI)范圍，依個體的年齡和性別為從200至600國際單位。參見：飲食參考攝入 量科學評價常務委員會，《飲食參考攝入量：鈣，磷，鎂，維生素D和氟化物》，華盛頓，DC:國 家研宄院出版社（1997)，引入本文作為參考。對于維生素D的AI主要基于足以預防維生素 D缺乏、佝僂病或軟骨病的血清25-羥基維生素D的水平規(guī)定（或至少llng/mL)。IOM還設(shè) 立了維生素D的耐受最高攝入量（UL)為每天2000國際單位，其根據(jù)基于更高劑量與高鈣 尿癥，高鈣血癥和相關(guān)后遺癥的危險增加相關(guān)，包括心律不齊，癲癇發(fā)作和全身血管和其他 軟組織鈣化。
[0021] 目前獲得的口服維生素D補充劑對實現(xiàn)和保持最佳血25羥基維生素D水平是遠 非理想的。這些制劑通常包含400IU至5000IU的維生素0 3或50, 000IU的維生素D 2，并配 制成迅速或立即在胃腸道釋放。當在長期高劑量給藥時，如經(jīng)常需要對維生素D飽合所做 的那樣，這些產(chǎn)品具有重要限制，而且常常受到嚴重限制，其概述如下。
[0022] 高劑量的速釋維生素D補充劑使血維生素D水平產(chǎn)生顯著激增，從而促進：（a)脂 肪組織中維生素D貯存，這是不合需要的，因為存儲的維生素D以后較少可經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)換為 25-羥基維生素D ; (b)維生素D肝臟分解成代謝產(chǎn)物，經(jīng)24-和/或26-羥化，其用處不大 或不再對增加血25-羥基維生素D水平有用；以及（c)細胞內(nèi)過量的24-或25-羥化的維 生素D，其導致尚媽尿癥，尚媽血癥和尚憐血癥的風險增加。
[0023] 維生素D補充劑高劑量的速釋使血和細胞內(nèi)的25羥基維生素D水平也產(chǎn)生激增 或尖峰，從而促進：(a)維生素D激素過多腎外的產(chǎn)生，及導致鈣和磷穩(wěn)態(tài)的局部失常，增加 高鈣尿