用于外科手術(shù)定位的磁性標(biāo)記物的制作方法
【專(zhuān)利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的參考
[0002] 本申請(qǐng)要求在2012年7月16日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?1/672,048以及在 2013年3月11日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?3/792,803的優(yōu)先權(quán)和效益，所述申請(qǐng)的全部?jī)?nèi) 容以引用的方式并入本文中并用于所有目的。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明大體上涉及外科手術(shù)裝置，更具體地涉及有助于定位外科手術(shù)切除的病 灶。
【背景技術(shù)】
[0004] 隨著乳房造影術(shù)篩查項(xiàng)目的日益流行，多數(shù)乳房癌被檢測(cè)為小的、不可觸診（或 淺隱）的病灶，其可經(jīng)受保乳治療。不可觸診的乳房癌的準(zhǔn)確定位是允許外科手術(shù)去除具 有充分邊緣的全部腫瘤的關(guān)鍵。如果腫瘤未被全部切除，則患者需要經(jīng)受另外的外科手術(shù) 以去除任何剩余的癌組織。準(zhǔn)確定位還有助于避免切除過(guò)多的乳房組織，切除過(guò)多的乳房 組織將導(dǎo)致不良的美容效果。
[0005] 圖1是針對(duì)不可觸診病灶的定位的當(dāng)前治療過(guò)程的流程圖。由于常規(guī)或篩查乳房 造影術(shù)10,可以檢查出病灶或異常。如果該異常是不可觸診的，則作為進(jìn)一步調(diào)查的一部 分，通常使用真空輔助活檢（VAB)針或芯活檢針進(jìn)行組織活檢14。活檢后，放置初始組織 標(biāo)記物16,使得在后續(xù)過(guò)程期間可定位該部位。然后將患者送回家20,同時(shí)分析活檢樣本。 在樣本被發(fā)現(xiàn)為良性的情況下，將組織標(biāo)記物長(zhǎng)期保留在患者體內(nèi)24。如果活檢顯示出癌 腫瘤，則患者將返回進(jìn)行外科手術(shù)以去除腫瘤。
[0006] 在外科手術(shù)中通常不可定位第一標(biāo)記物，因?yàn)橛糜诙ㄎ坏谝粯?biāo)記物的成像技術(shù)在 外科手術(shù)期間不可用；相反，在外科手術(shù)之前需要采用另外的標(biāo)記方法，該方法隨后在外科 手術(shù)中可用于輔助外科醫(yī)生定位病灶。當(dāng)前在外科手術(shù)期間定位不可觸診病灶的黃金標(biāo)準(zhǔn) 是導(dǎo)絲定位（WGL)。在外科手術(shù)前不久，通過(guò)由超聲或立體定向X光成像引導(dǎo)，由放射學(xué)家 插入鉤絲（或?qū)Ыz）。在外科手術(shù)期間，外科醫(yī)生跟隨絲至其終端32以定位病灶并去除頂 端周?chē)慕M織。
[0007] 雖然廣泛使用該項(xiàng)技術(shù)，但WGL具有許多缺點(diǎn)。首先，其包括兩個(gè)獨(dú)立的步驟，并 且可能存在放射科和外科之間的后勤困難和調(diào)度困難。第二，導(dǎo)絲的定位對(duì)于實(shí)現(xiàn)后續(xù)外 科手術(shù)中期望的美容結(jié)果不是最佳的。第三，鉤絲在乳房造影術(shù)或移動(dòng)患者期間可能遷移 離開(kāi)病灶部位或移位。第四，絲的插入對(duì)于患者可能是痛苦的，最終，感染的風(fēng)險(xiǎn)意味著通 常在絲插入的當(dāng)天需要進(jìn)行外科手術(shù)。
[0008] 為了克服這些缺點(diǎn)，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出其它定位技術(shù)。一種方法是放射導(dǎo)向的隱匿性病 灶定位（ROLL)。在該過(guò)程中，將放射性示蹤劑，通常為標(biāo)記有锝-99的膠體注射至腫瘤部位 36,外科醫(yī)生使用40手持式Y(jié)探針（探測(cè)器，probe)來(lái)定位用于切除的腫瘤。在ROLL的 進(jìn)一步發(fā)展中，放射性粒定位（RSL)，包含放射性碘-125的鈦粒在X光或超聲引導(dǎo)下插入至 腫瘤，而非放射性示蹤劑插入。
[0009] 這些放射導(dǎo)向方法需要涉及核醫(yī)學(xué)科以及外科手術(shù)的后勤困難，并引入使用放射 性材料的缺點(diǎn)，其需要專(zhuān)門(mén)處理和處置步驟48。一些放射性同位素例如锝-99,具有短半衰 期，其限制了給藥和外科手術(shù)之間的時(shí)間。
[0010] 所有這些方法的另外的缺點(diǎn)是需要將兩種類(lèi)型的標(biāo)記物放置在外科手術(shù)部位。首 先，在活檢后，放置組織標(biāo)記物以標(biāo)記活檢部位。隨后，在稍后的日期內(nèi)，將另外的標(biāo)記工 具，導(dǎo)絲、注入放射性示蹤劑或者放射性粒放置在相同部位。這種重復(fù)給外科手術(shù)團(tuán)隊(duì)和放 射科團(tuán)隊(duì)產(chǎn)生額外的工作和不便并且給患者帶來(lái)增加的風(fēng)險(xiǎn)。
[0011] 因此，仍需要避免當(dāng)前技術(shù)的缺點(diǎn)的用于標(biāo)記不可觸診的病灶的工具。本發(fā)明滿 足了該需要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備用于通過(guò)外科手術(shù)可能切除的患者體內(nèi)感興趣的組 織的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括以下步驟：從感興趣的組織中去除活檢樣本；將 磁性標(biāo)記物放置在活檢部位；進(jìn)行活檢樣本的病理分析；以及如果病理分析表明應(yīng)當(dāng)去除 感興趣的組織，則使用磁性檢測(cè)探針定位用于外科手術(shù)的組織。在另一個(gè)實(shí)施方式中，標(biāo)記 物在可生物吸收基體中包括磁性納米顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方式中，活檢樣本的去除包括使 用導(dǎo)入器并且通過(guò)導(dǎo)入器進(jìn)行將磁性標(biāo)記物放置在活檢位置處。
[0013] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及磁性標(biāo)記物。在一個(gè)實(shí)施方式中，磁性標(biāo)記物包括磁性納 米顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方式中，磁性標(biāo)記物包括磁性納米顆粒和可生物吸收基體。在另一 個(gè)實(shí)施方式中，可生物吸收基體包括可生物吸收凝膠。在另一個(gè)實(shí)施方式中，可生物吸收凝 膠在與組織液接觸時(shí)可膨脹。
[0014] 在又一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備用于通過(guò)外科手術(shù)可能切除的患者體內(nèi)感興趣的 組織的系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施方式中，該系統(tǒng)包括磁性標(biāo)記物和磁性檢測(cè)探針系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí) 施方式中，將磁性標(biāo)記物放置在活檢后組織去除的位置處。在另一個(gè)實(shí)施方式中，如果需要 切除感興趣的組織，則使用磁性檢測(cè)探針定位患者體內(nèi)感興趣的組織的位置。在另一個(gè)實(shí) 施方式中，磁性標(biāo)記物在可生物吸收基體中包括磁性納米顆粒。在另一個(gè)實(shí)施方式中，磁性 檢測(cè)探針系統(tǒng)包括磁性探針；與磁性探針電連通以將電流供應(yīng)至磁性探針的電源模塊；與 磁性探針電連通以接收來(lái)自磁性探針的信號(hào)的感測(cè)模塊；以及與電源模塊和感測(cè)模塊電連 通的處理模塊。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方式中，處理模塊產(chǎn)生控制電流從電源模塊供應(yīng)至磁性探針的波形。 在另一個(gè)實(shí)施方式中，處理模塊接收來(lái)自感測(cè)模塊的信號(hào)，該信號(hào)表明與磁性納米顆粒的 接近度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，使用兩個(gè)磁性探針，一個(gè)磁性探針用于經(jīng)皮檢測(cè)，其中較大 直徑探針可用于檢測(cè)較大檢測(cè)深度，以及第二較小直徑探針用于外科手術(shù)中檢測(cè)，其中探 針直徑需要最小化以保持切口尺寸小并且有利于探針周?chē)目梢曅?。在又一個(gè)實(shí)施方式 中，磁性探針由具有熱膨脹系數(shù)小于或等于10_ 5/°c以及大致50GPa以上的楊氏模量的材料 構(gòu)造。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 參考下列附圖可更好地理解本發(fā)明的目的和特征。附圖不必按比例繪制，重點(diǎn)放 在對(duì)所公開(kāi)的主題的原理進(jìn)行說(shuō)明。與本公開(kāi)相關(guān)的附圖在本公開(kāi)中進(jìn)行介紹時(shí)將分別進(jìn) 行說(shuō)明。
[0017] 圖1是現(xiàn)有技術(shù)已知的標(biāo)記方法的流程圖；
[0018] 圖2示出了根據(jù)本發(fā)明的治療過(guò)程；
[0019] 圖3示出了磁性標(biāo)記物檢測(cè)系統(tǒng)；
[0020] 圖4a示出了水凝膠基體中磁性標(biāo)記物以及將標(biāo)記物放置在病灶部位處的活檢針 的實(shí)施方式；
[0021] 圖4b示出了包括負(fù)載有MNP的凝膠球的磁性標(biāo)記物的實(shí)施方式；
[0022] 圖5示出了使用填充有磁性顆粒的珠的磁性標(biāo)記物，以及將珠放置在病灶部位處 的注射器的實(shí)施方式；
[0023] 圖6示出了根據(jù)本發(fā)明的包括填充有磁性納米顆粒的可生物吸收膠囊的磁性標(biāo) 記物的實(shí)施方式；
[0024] 圖7示出了包含磁性納米顆粒的磁性膠囊的實(shí)施方式；以及
[0025] 圖8示出了可壓縮磁性標(biāo)記物的實(shí)施方式。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 本發(fā)明涉及這樣的標(biāo)記物，其在活檢步驟后可放置，在為期幾個(gè)月的成像模式范 圍下仍可視，以便在患者進(jìn)行腫瘤去除前接收新輔助化療過(guò)程的情況下允許再次定位，并 且在數(shù)月后被人體吸收。在一個(gè)實(shí)施方式中，標(biāo)記物在6個(gè)月后被吸收。
[0027] 本發(fā)明公開(kāi)了使用磁性材料，例如包含超順磁性納米顆粒的材料來(lái)標(biāo)記病灶部位 的標(biāo)記物，通過(guò)使用手持式磁力儀其可在外科手術(shù)中進(jìn)行后續(xù)檢測(cè)和定位?？稍诔跏蓟顧z 時(shí)將該標(biāo)記物放置在病灶部位。在活檢樣本表明病灶是良性的情況中，將標(biāo)記物保留在乳 房中并且在一段時(shí)間后被吸收，在一個(gè)實(shí)施方式中，標(biāo)記物被吸收的時(shí)間是六個(gè)月。
[0028] 如果活檢表明病灶是癌性的，則將標(biāo)記物用于識(shí)別病灶部位。標(biāo)記物優(yōu)選在常見(jiàn) 的成像模式如用于術(shù)前成像的MRI、超聲和X光下是可視的，如果需要。在外科手術(shù)期間， 外科醫(yī)生可使用手持式磁力儀在外科手術(shù)中定位標(biāo)記物52 (圖2)，以便切除病灶，所述手 持式磁力儀如在2009年12月4日提交的美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)12/631，370以及在2010年12月 6日提交的12/960, 746中公開(kāi)的，每個(gè)申請(qǐng)的全部說(shuō)明書(shū)以引用的方式并入本文。利用該 方法，僅需要放置單個(gè)標(biāo)記物，無(wú)需導(dǎo)絲，并且避免使用放射性材料。這減少了患者必須經(jīng) 歷的步驟的數(shù)量，減少外科手術(shù)團(tuán)隊(duì)和放射科團(tuán)隊(duì)的工作量，并且減少了所使用的資源并 因此降低了去除病灶的總成本。需注意，如果需要，標(biāo)記物還可用于引導(dǎo)導(dǎo)絲的插入，從而 在磁性探針不可用時(shí)允許常規(guī)的WGL過(guò)程。
[0029] 如果外科醫(yī)生想要標(biāo)記腫瘤的邊緣，可放置多于一個(gè)標(biāo)記物。在這種情況下，優(yōu)選 地，標(biāo)記物具有區(qū)分一個(gè)標(biāo)記物與另一個(gè)標(biāo)記物的形式或特征，使得腫瘤一旦被去除時(shí)可 以識(shí)別腫瘤的方位，從而允許正確識(shí)別需要進(jìn)一步組織去除的任何區(qū)域，并因此在圍繞腫 瘤具有充分邊緣的情況下，確保去除所有腫瘤。在新輔助治療之前