一種孟魯司特鈉口服液體制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種孟魯司特鈉口服液體制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 半胱氨酰白三烯（LTC4, LTD4, LTE4)是炎癥介質(zhì)，由包括肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞 在內(nèi)的多種細(xì)胞釋放。這些重要的哮喘前介質(zhì)與半胱氨酰白三烯（CysLT)受體結(jié)合。I型 半胱氨酰白三烯（CysLT 1)受體分布于人體的氣道(包括氣道平滑肌細(xì)胞和氣道巨噬細(xì)胞） 和其他的前炎癥細(xì)胞(包括嗜酸性粒細(xì)胞和某些骨髓干細(xì)胞)。CysLTs與哮喘和過敏性鼻 炎的病理生理過程相關(guān)。在哮喘中，白三烯介導(dǎo)的效應(yīng)包括一系列的氣道反應(yīng)，如支氣管收 縮、粘液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細(xì)胞聚集。在過敏性鼻炎中，過敏原暴露后的速 發(fā)相和遲發(fā)相反應(yīng)中，鼻粘膜均會釋放與過敏性鼻炎癥狀相關(guān)的CysLTs。鼻內(nèi)CysLTs激發(fā) 會增加鼻部氣道阻力和鼻阻塞的癥狀。
[0003] 孟魯司特能改善哮喘炎癥的指標(biāo)，其對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能 有效地抑制LTC 4、LTD4和LTE4與CysLT1受體結(jié)合所產(chǎn)生的生理效應(yīng)而無任何受體激動活 性。目前的研究認(rèn)為孟魯司特并不拮抗CysLT 2受體。
[0004] 孟魯司特鈉極易吸潮，遇光、濕、熱、氧和酸均不穩(wěn)定，上市相關(guān)產(chǎn)品都為固體制 齊U，因為孟魯司特鈉在溶液中不穩(wěn)定易降解。專利CN1883481描述了一種孟魯司特鈉液體 制劑的制備方法，該制備方法先用丙二醇溶解孟魯司特鈉，并將緩沖鹽等輔料溶于水，再把 丙二醇和溶解了輔料的水混合；此工藝雖然能保證孟魯司特鈉的含量穩(wěn)定，但丙二醇會導(dǎo) 致孟魯司特鈉有關(guān)物質(zhì)增加，即使含量合格，有關(guān)物質(zhì)也會超過規(guī)定限度。因此，有必要開 發(fā)不含有機(jī)溶劑和表面活性劑，并且穩(wěn)定性合格，工藝簡單，方便兒童服用的口服液體制 劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種孟魯司特鈉口服液體制劑及其制備方法。本發(fā)明的孟 魯司特鈉口服液體制劑穩(wěn)定性好，有關(guān)物質(zhì)含量低，其制備工藝簡單，適于大規(guī)模的工業(yè)化 生產(chǎn)。
[0006] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
[0007] 第一方面，本發(fā)明提供了一種孟魯司特鈉口服液體制劑，該口服液體制劑包括孟 魯司特鈉、羥苯甲酯、羥苯丙酯、堿性助溶劑和水溶性環(huán)糊精；所述孟魯司特鈉口服液體制 劑的pH值為7?9、優(yōu)選為7. 4?9、更優(yōu)選8?9。
[0008] 上述口服液體制劑中，所述羥苯甲酯和羥苯丙酯起防腐劑的作用，但發(fā)明人意外 發(fā)現(xiàn)他們對于上述口服液體制劑的穩(wěn)定性起關(guān)鍵性作用。
[0009] 作為優(yōu)選，所述堿性助溶劑選自葡甲胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的一種或 多種；
[0010] 作為優(yōu)選，所述水溶性環(huán)糊精選自2-羥丙基-β -環(huán)糊精、羥乙基-β -環(huán)糊精、磺 丁基醚-β -環(huán)糊精、羧甲基-β -環(huán)糊精、甲基-β -環(huán)糊精、葡萄糖基-β -環(huán)糊精和麥芽 糖基-β -環(huán)糊精中的一種或多種，更優(yōu)選2-羥丙基-β -環(huán)糊精。
[0011] 作為優(yōu)選，以g/ml計，孟魯司特鈉口服液體制劑包括如下重量體積百分比的組 分：
[0012] 孟魯司特鈉0· 05?L 05%、優(yōu)選0· 05?0· 5%、更優(yōu)選0· 05?0· 2%，羥苯甲酯 0. 01?0. 1%、優(yōu)選0. 01?0. 05%、更優(yōu)選0. 03?0. 05%，羥苯丙酯0. 01?0. 1%、優(yōu)選0. 01? 0. 05%、更優(yōu)選0. 02?0. 03%，堿性助溶劑0. 01?0. 04%、優(yōu)選0. 01?0. 03%、更優(yōu)選0. 01? 0. 02%，水溶性環(huán)糊精5?30%、優(yōu)選10?30%、更優(yōu)選10?15%。
[0013] 作為優(yōu)選，所述孟魯司特鈉口服液體制劑還包括甜味劑和/或香精，所述甜味劑 不包括蔗糖、山梨醇、麥芽糖醇或三氯蔗糖。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，孟魯司特鈉對甜味劑蔗糖、山梨 醇、麥芽糖醇和三氯蔗糖都不穩(wěn)定，因此，上述甜味劑不適合用于本發(fā)明孟魯司特鈉口服液 體制劑。
[0014] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述甜味劑為安賽蜜。
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選地，以g/ml計，所述甜味劑在口服液體制劑中的重量體積百分含量為 0· 01 ?0· 2%、優(yōu)選 0· 01 ?0· 1%、更優(yōu)選 0· 03 ?0· 1%。
[0016] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述香精為葡萄香精。
[0017] 進(jìn)一步優(yōu)選地，以g/ml計，所述香精在口服液體制劑中的重量體積百分含量為 0· 01 ?0· 1%、優(yōu)選 0· 01 ?0· 05%、更優(yōu)選 0· 01 ?0· 03%。
[0018] 第二方面，本發(fā)明提供了第一方面所述的孟魯司特鈉口服液體制劑的制備方法， 所述制備方法包括如下步驟：
[0019] (1)將所述羥苯甲酯和羥苯丙酯溶于熱水中；
[0020] (2)將步驟（1)所得溶液冷卻，加入所述堿性助溶劑，溶解；
[0021] (3)將所述水溶性環(huán)糊精加入步驟（2)所得溶液中溶解；
[0022] (4)將孟魯司特鈉加入步驟（3)所得溶液中溶解。
[0023] 上述制備方法中，各組分的溶解順序?qū)τ诳诜后w制劑的穩(wěn)定性起著重要的作 用。
[0024] 作為優(yōu)選，步驟（1)中所述熱水的溫度為70?90°C、優(yōu)選80?90°C、更優(yōu)選85°C。
[0025] 作為優(yōu)選，步驟（2)中所述冷卻是將步驟（1)所得溶液冷卻至25?60°C、優(yōu)選 30?40°C、更優(yōu)選30°C。
[0026] 作為優(yōu)選，步驟（2)中，所述堿性助溶劑選自葡甲胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉 中的一種或多種。
[0027] 作為優(yōu)選，步驟（2)還包括將甜味劑加入步驟（1)所得溶液中溶解的步驟，所述甜 味劑不包括蔗糖、山梨醇、麥芽糖醇或三氯蔗糖；進(jìn)一步優(yōu)選地，所述甜味劑為安賽蜜。
[0028] 作為優(yōu)選，步驟（3)中，所述水溶性環(huán)糊精選自2-羥丙基-β_環(huán)糊精、羥乙 基-β-環(huán)糊精、磺丁基醚-β-環(huán)糊精、羧甲基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖 基-β -環(huán)糊精和麥芽糖基-β -環(huán)糊精中的一種或多種，更優(yōu)選2-羥丙基-β -環(huán)糊精。
[0029] 作為優(yōu)選，在步驟（3)后，還包括將香精加入步驟（3)所得溶液中的步驟；進(jìn)一步 優(yōu)選地，所述香精為葡萄香精。
[0030] 作為優(yōu)選，以g/ml計，所制得孟魯司特鈉口服液體制劑中包括如下重量體積百分 含量的組分：
[0031] 孟魯司特鈉0. 05?1. 05%、優(yōu)選0. 05?0. 5%、更優(yōu)選0. 05?0. 2%，羥苯甲酯 0. 01?0. 1%、優(yōu)選0. 01?0. 05%、更優(yōu)選0. 03?0. 05%，羥苯丙酯0. 01?0. 1%、優(yōu)選0. 01? 0. 05%、更優(yōu)選0. 02?0. 03%，堿性助溶劑0. 01?0. 04%、優(yōu)選0. 01?0. 03%、更優(yōu)選0. 01? 0. 02%，水溶性環(huán)糊精5?30%、優(yōu)選10?30%、更優(yōu)選10?15%。
[0032] 進(jìn)一步優(yōu)選地，以g/ml計，所制得孟魯司特鈉口服液體制劑中還包括0.01? 0. 2%、優(yōu)選0. 01?0. 1%、更優(yōu)選0. 03?0. 1%的甜味劑，更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述甜味劑為安 賽蜜。
[0033] 進(jìn)一步優(yōu)選地，以g/ml計，所制得孟魯司特鈉口服液體制劑中還包括0.01? 0. 1%、優(yōu)選0. 01?0. 05%、更優(yōu)選0. 01?0. 03%的香精，更進(jìn)一步優(yōu)選地，所述香精為葡萄 香精。
[0034] 本發(fā)明的孟魯司特鈉口服液體制劑不含有機(jī)溶劑和表面活性劑，穩(wěn)