微球制劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及丹參酮II A微球制劑的制備方法，屬于微球制劑領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 微球是指藥物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球狀實(shí)體，球形或類(lèi)球形。 微球粒徑范圍一般為1?500 μπι，可以供注射、口服、滴鼻或皮下埋植給藥使用，屬于基質(zhì) 型骨架微粒，微球制劑作為一種新型給藥技術(shù)，既能通過(guò)調(diào)節(jié)和控制藥物的釋放速度實(shí)現(xiàn) 長(zhǎng)效的目的，又能保護(hù)藥物不受體內(nèi)酶的影響而降解，掩蓋藥物的不良口味，減少給藥次數(shù) 和藥物刺激，提高療效和藥物穩(wěn)定性。例如亮丙瑞林微球緩釋時(shí)間就長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，改變?cè)瓉?lái) 每日給藥的方式，大大減輕了病人的痛苦。這類(lèi)劑型的開(kāi)發(fā)，對(duì)于發(fā)展緩控釋給藥系統(tǒng)，具 有重要的意義。
[0003] 聚乳酸（PLA)及其共聚物是具有良好生物相容性和生物降解性的高分子聚合物， 主要用作醫(yī)用手術(shù)防粘連膜，注射用微膠囊、微球及埋植劑緩釋制劑的輔料，可用作組織工 程細(xì)胞培養(yǎng)的多孔支架，孔隙率、孔徑和降解速率可調(diào)。PLA微球作為緩控釋給藥系統(tǒng)，可以 控制微粒的大小、延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間、降低毒副作用等。其分為左旋和外消旋兩類(lèi)。左旋聚 乳酸（PLLA)也稱(chēng)為左旋聚丙交酯，屬于聚酯家族。單個(gè)的乳酸分子中有一個(gè)羥基和一個(gè)羧 基，多個(gè)乳酸分子在一起，-OH與別的分子的-COOH脫水縮合，-COOH與別的分子的-OH脫水 縮合形成的聚合物。具有優(yōu)良的力學(xué)強(qiáng)度并且降解時(shí)間長(zhǎng)一般為3-3. 5年，有好的抗溶劑 性。
[0004] 外消旋聚乳酸與甲氧基聚乙二醇的二嵌段共聚物（mPEG-PDLLA)是由親水性鏈段 mPEG和疏水鏈段TOLLA聚合而成，具有良好的生物降解性和生物相容性，親水性鏈段伸展 于水相，疏水性鏈段伸展于油相。更利于制備0/W的難溶性藥物微球。
[0005] 丹參酮 II A(tanshinone II A)是唇形科植物丹參 Salvia miltiorrhiza Bge.的 干燥根及根莖中提取的脂溶性菲醌化合物，具有顯著擴(kuò)張冠脈、減輕缺氧引起的心肌損傷、 擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)障礙、降低氧化低密度脂蛋白（OXLDL)的生成、保護(hù)OXLDL引起的血 管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等作用，對(duì)治療冠心病、心絞痛、心律過(guò)速有顯著療效，并在臨床廣泛應(yīng)用。 臨床用于治療心血管病的中成藥制劑，如片劑、膠囊、沖劑、針劑，但其存在著載藥量和包封 率不理想，不溶或微溶于水，生物利用度低，吸收較差的問(wèn)題，這在一定程度上影響其療效 的發(fā)揮。且其生物半衰期短，需要增加給藥次數(shù)，以達(dá)到相應(yīng)的血藥濃度，病人順應(yīng)性差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于，提供一種丹參酮II ^球制劑的制備方法。本發(fā)明不僅大大 提高了載藥量和包封率，而且具有溶解性好、穩(wěn)定性好、安全無(wú)毒、緩釋性好、持續(xù)性好和高 效性好的特點(diǎn)。
[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明提供的技術(shù)方案如下：一種丹參酮II &微球制劑的制 備方法，該方法是將丹參酮II A和高分子聚合物溶于有機(jī)溶劑中，隨后加到分散介質(zhì)中，乳 化并揮發(fā)有機(jī)溶媒，然后抽濾、洗滌、干燥，即得丹參酮II A微球。
[0008] 上述的丹參酮II 4微球制劑的制備方法中，所述的高分子聚合物為PLLA或 mPEG-PDLLA。
[0009] 前述的丹參酮II &微球制劑的制備方法中，其制備方法具體如下；
[0010] (1)0相的制備：將10?40mg丹參酮II 4與50?100mg/mL高分子聚合物溶解于 1?2. 5mL有機(jī)溶劑中，渦旋混勻，配成0相，備用；
[0011] (2)W相的制備：將2?3mg/mL表面活性劑聚乙烯醇（PVA)溶于100?500mL去 離子水中，形成W相，備用；
[0012] (3)乳劑的制備：在0_25°C溫度下以800?1500rpm的轉(zhuǎn)速勻速攪拌，將上述0相 緩慢加入W相中，制成0/W型乳劑；
[0013] (4)微球的形成：冰浴條件下，以800?1500rpm的轉(zhuǎn)速勻速攪拌，至有機(jī)溶劑完 全揮發(fā)；
[0014] (5)微球的收集：靜置沉淀，去除上清液，在濾器上抽濾收集，蒸餾水洗滌3次，干 燥，干燥的方式為放入干燥器中室溫干燥，或真空干燥，或冷凍干燥即得。
[0015] 前述的丹參酮II &微球制劑的制備方法中，其制備方法具體如下；
[0016] (1)0相的制備：將10?40mg丹參酮II 4與50?100mg/mL PLLA溶解于L 5? 2. 5mL有機(jī)溶劑中，渦旋混勻，配成0相，備用；
[0017] (2)W相的制備：將2?3mg/mL表面活性劑PVA溶于100?500mL去離子水中，形 成W相，備用；
[0018] (3)乳劑的制備：在0_25°C溫度下以800?1500rpm的轉(zhuǎn)速勻速攪拌，將上述0相 緩慢加入W相中，制成0/W型乳劑；
[0019] (4)微球的形成：冰浴條件下，以800?1500rpm rpm的轉(zhuǎn)速勾速攪拌，至有機(jī)溶 劑完全揮發(fā)；
[0020] (5)微球的收集：靜置沉淀，去除上清液，在濾器上抽濾收集，蒸餾水洗滌3次，干 燥，即得。
[0021] 前述的丹參酮II 4微球制劑的制備方法中，其制備方法具體如下；
[0022] (I) 0相的制備：將10?40mg丹參酮II 4與50?100mg/mL mPEG-PDLLA溶解于 1?2mL有機(jī)溶劑中，渦旋混勻，配成0相，備用；
[0023] (2)W相的制備：將2?3mg/mL表面活性劑PVA溶于100?500mL去離子水中，形 成W相，備用；
[0024] (3)乳劑的制備：在0_25°C溫度下以800?1500rpm的轉(zhuǎn)速勻速攪拌，將上述0相 緩慢加入W相中，制成0/W型乳劑；
[0025] (4)微球的形成：冰浴條件下，以800?1500rpm rpm的轉(zhuǎn)速勾速攪拌，至有機(jī)溶 劑完全揮發(fā)；
[0026] (5)微球的收集：靜置沉淀，去除上清液，在濾器上抽濾收集，蒸餾水洗滌3次，干 燥，即得。
[0027] 前述的丹參酮II 4微球制劑的制備方法中，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙 酯、丙酮中的一種或一種以上的組合。
[0028] 前述的丹參酮II 4微球制劑的制備方法中，所述的步驟（3)乳劑的制備中，在4°C 溫度下以800?1500rpm的轉(zhuǎn)速勻速攪拌，將上述O相緩慢加入W相中，制成0/W型乳劑。