一種含有埃索美拉唑鎂微丸的埃索美拉唑鎂腸溶片及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有埃索美拉唑鎂微丸的埃索美拉唑鎂 腸溶片及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 質(zhì)子泵制劑（PPI)是治療消化性潰瘍、胃食管反流病等酸性相關(guān)疾病的首選藥 物，其作用機(jī)制為通過特異性抑制胃壁細(xì)胞質(zhì)子泵減少胃酸分泌。奧美拉唑作為第一種PPI 藥物，其治療酸相關(guān)疾病的療效得到了一致的認(rèn)可，目前臨床上常用的PPI有奧美拉唑、蘭 索拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑和埃索美拉唑5種，其中埃索美拉唑是奧美拉唑的S-旋光異構(gòu) 體。
[0003] 經(jīng)大量臨床實(shí)驗(yàn)和藥物研宄證實(shí)：埃索美拉唑與其它PPI相比，其肝臟首關(guān)效應(yīng) 低，血漿清除率更緩慢，藥物血漿濃度更高，維持胃內(nèi)pHM的時(shí)間更長，抑酸效率更高，療 效優(yōu)于前兩代PPI，個(gè)體差異小。由于具有代謝優(yōu)勢(shì)，埃索美拉唑具有更高的生物利用度和 更一致的藥代動(dòng)力學(xué)，使到達(dá)質(zhì)子泵的藥物增加，抑酸效果優(yōu)于其他PPI，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于 臨床治療胃食管反流病、上消化道出血、應(yīng)激性潰瘍、十二指腸潰瘍、根除幽門螺桿菌（HP)、 卓-艾氏綜合征等相關(guān)疾病。目前臨床使用的為埃索美拉唑鎂腸溶片及埃索美拉唑鈉注射 液。
[0004] 埃索美拉唑鎂在酸性和中性介質(zhì)中會(huì)被降解，而且在酸性環(huán)境中，降解尤為迅速。 該活性化合物的穩(wěn)定性還受光、熱、氧等條件的影響。因此作為口服藥物，胃液的破壞最為 明顯，已上市的相關(guān)制劑大都采用了保護(hù)手段，阻斷埃索美拉唑鎂與胃液的直接接觸。已上 市的埃索美拉唑鎂腸溶片劑，是將腸溶小丸和填充劑混合壓制而成。在壓片過程中，存在腸 溶小丸腸溶衣破裂導(dǎo)致耐酸力下降以及由于腸溶小丸流動(dòng)性過剩導(dǎo)致含量均一性不合格 的問題。
[0005] 專利CN10304077A采用原料制粒-包衣工藝，先制成埃索美拉唑鎂腸溶顆粒，拌以 輔料進(jìn)行壓片，即制得埃索美拉唑鎂腸溶片。該法避開使用微丸，解決了原工藝中因物料流 動(dòng)性過剩而導(dǎo)致的產(chǎn)品含量均一性不合格的問題。但是，由于顆粒表面不夠圓整，導(dǎo)致包衣 層不如微丸均勻，影響了產(chǎn)品釋放。
[0006] 專利CN103784414A預(yù)先將壓片用的輔料制備成干顆粒并篩分后，選擇合適粒徑 并控制不同粒徑顆粒的比例，與腸溶層包衣的小丸及助流劑混勻后壓片。制好的片劑耐酸 力有明顯的提高。該法工藝較復(fù)雜，需要嚴(yán)格控制輔料顆粒的粒徑比例，否則無法達(dá)到預(yù)期 效果，給實(shí)際生產(chǎn)帶來困難。
[0007] 專利CN102940611A采用先將原輔料混合壓片制成內(nèi)層片芯，然后在內(nèi)層片芯上 包覆隔離層，最后再包腸溶層。該工藝不存在腸溶微丸壓片存在的問題，但該片劑必須整片 吞服，不利于吞咽困難的患者服用。而且該片劑在胃中以片狀存在，而以腸溶微丸壓制的片 劑在胃中釋放出含藥微丸，更容易進(jìn)入腸道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明旨在提供一種含有埃索美拉唑鎂微丸的埃索美拉唑鎂腸溶片。本發(fā)明制備 出一種新型微丸，該微丸由含藥丸芯、隔離層、腸溶層及蠟質(zhì)保護(hù)層組成。此種微丸可以隔 絕光、氧、水等環(huán)境對(duì)活性成分的影響，能有效地提高藥品的貯存性能。而且以此微丸壓片， 可以避免普通腸溶微丸由于腸溶層破壞導(dǎo)致的耐酸力下降及由于流動(dòng)性過剩導(dǎo)致的含量 均一性不合格的問題。
[0009] 本發(fā)明中的含藥丸芯采用擠出-滾圓法制得，此法制得的微丸粒度集中，收率高， 硬度大，脆碎度小，大小均一，利于進(jìn)一步包衣。而且擠出-滾圓法制得的微丸載藥量相對(duì) 較大，有利于減少輔料用量。由于本法制得的微丸比較致密結(jié)實(shí)，通常會(huì)導(dǎo)致溶出較慢或不 完全，本發(fā)明的配方中沒有添加專門的致孔劑以及pH調(diào)節(jié)劑，但配方中含有能起致孔劑、 及PH調(diào)節(jié)劑作用的輔料。
[0010] 本發(fā)明的一種含有埃索美拉唑鎂微丸的埃索美拉唑鎂腸溶片，包含以下組分：
[0011] 埃索美拉唑鎂微丸 15-48份 崩解劑 3-14份 稀釋劑 18-55份 潤滑劑 0.5-8份 包衣預(yù)混劑 0.1-3份。
[0012] 其由以下制備方法制備：
[0013] (1)按處方稱?。?br>[0014] 埃索美拉唑鎂微丸 15-48份 崩解劑 3-14份 稀釋劑 18-55份 潤滑劑 0.5-8份 包衣預(yù)混劑 0.1-3份，備用，
[0015] (2)將崩解劑置干法制粒機(jī)中，設(shè)置壓力為0· 2?I. IMpa，送料螺桿轉(zhuǎn)速為26? 39Hz、成型軋軸轉(zhuǎn)速為10?24Hz、制粒軋軸轉(zhuǎn)速為11?23Hz，24-50目篩制粒，備用；
[0016] (3)將（2)中顆粒與稀釋劑、潤滑劑、埃索美拉唑鎂微丸混合均勻，壓片，得素片， 備用；
[0017] (4)將包衣預(yù)混劑配置成18%的水溶液，調(diào)節(jié)溫度為30°C?40°C，噴霧壓力為 0. 5MPa?0. 8MPa，噴液速度為4g/s，將包衣液包覆于（3)中素片上，得埃索美拉唑鎂腸溶 片。
[0018] 本發(fā)明中埃索美拉唑鎂微丸包含以下組分和制備工藝：包含以下組分：埃索美拉 唑鎂15?40份、微晶纖維素30?70份、硬脂酰富馬酸鈉1?10份、羥丙纖維素0. 1?8 份、單硬脂酸甘油酯〇. 01?7份、枸櫞酸三乙酯0. 01?5份、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共 聚物（I :1) 1?10份、滑石粉〇· 4?6份、聚乙二醇-40000· 4?6份、十六醇0· 2?6份、 聚乙二醇-60000. 1?3份、聚山梨酯-800. 001?3份；
[0019] (1)將埃索美拉唑鎂15?40份、微晶纖維素30?70份、硬脂酰富馬酸鈉1?10 份粉碎過200目篩，混合均勻，另取聚山梨酯-800. 001?3份，加入50%乙醇溶液中，制成 5 %的溶液，作為粘合劑，備用；
[0020] (2)將⑴中混合均勻的物料加入離心式造粒機(jī)，設(shè)置參數(shù)為預(yù)熱溫度40°C，進(jìn)風(fēng) 溫度30?
[0021] 40 °C，蠕動(dòng)泵噴速3?12轉(zhuǎn)/分，供粉轉(zhuǎn)速60?80轉(zhuǎn)/分，霧化壓力0· 45? 0.68Mpa，制丸，干燥，備用；
[0022] (3)包隔離層，將羥丙纖維素0. 1?8份、單硬脂酸甘油酯0. 01?7份混勾，加 入95 %乙醇溶液中，制成15 %的溶液，調(diào)節(jié)溫度為30 °C?40 °C，噴霧壓力為0. 5MPa? 0.8MPa，噴液速度為4g/s，對(duì)（2)中微丸包衣，干燥，控制微丸水分小于1%，備用；
[0023] (4)包腸溶層，將枸櫞酸三乙酯0.01?5份、甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物（1 : I) 1?10份、滑石粉0. 4?6份、聚乙二醇-40000. 4?6份混勻，加入純化水中，制成9% 的溶液，調(diào)節(jié)溫度為30°C?