一種余甘子提取物的藥物用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及余甘子的新適應(yīng)癥，具體地說是余甘子提取物在制備治療高尿酸血癥 的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 在化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域中，尿酸是人類嘌呤化合物的終末代謝產(chǎn)物。嘌呤代謝紊亂導(dǎo)致 高尿酸血癥。在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平男性高于420 μ mol/L，女 性高于360 μπιοΙ/L，即稱為高尿酸血癥（hyperuricemia)。本病患病率受到多種因素的影 響，與遺傳、性別、年齡、生活方式、飲食習(xí)慣、藥物治療和經(jīng)濟發(fā)展程度等有關(guān)。根據(jù)近年各 地尚尿酸血癥患病率的報道，目如我國約有尚尿酸血癥者1. 2億，約占總?cè)丝诘?0%，尚發(fā) 年齡為中老年男性和絕經(jīng)后女性，但近年來有年輕化趨勢。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的改變和生 活水平的提高，高尿酸血癥的發(fā)病率逐年提高，據(jù)報道稱，目前約有兩成的成年男性處于高 尿酸血癥的狀態(tài)。通常，單純的處于高尿酸血癥狀態(tài)并沒有自覺癥狀，但是如果長時間放任 該狀態(tài)，血液中的尿酸鹽將發(fā)生結(jié)晶，結(jié)晶的尿酸鹽將沉積在關(guān)節(jié)、皮下組織、腎臟等部位， 進而出現(xiàn)痛風(fēng)、關(guān)節(jié)炎、皮下痛風(fēng)結(jié)石、腎臟結(jié)石或痛風(fēng)性腎病等一系列臨床表現(xiàn)。因此，適 當控制血液中的尿酸值是預(yù)防、改善以痛風(fēng)為代表的高尿酸血癥的根本。
[0003] 目前，對血液中尿酸的控制主要是通過以下兩種途徑實現(xiàn)的：（1)抑制尿酸的生 成。尿酸是由次黃嘌呤和黃嘌呤經(jīng)黃嘌呤氧化酶的作用而生成的。黃嘌呤氧化酶是催化上 述反應(yīng)、進而生成尿酸所必須的酶，因此，抑制黃嗓呤氧化酶（xanthine oxidase, X0)活性 可有效的抑制尿酸的形成，進而起到治療痛風(fēng)等癥狀的作用。目前常用的抑制尿酸生成的 藥物有別嘌呤醇、非布索坦等；（2)促進尿酸的排泄。目前常用的促進尿酸排泄的藥物有丙 磺舒、苯溴馬龍等。
[0004] 上述兩種方式均可起到降低血液中尿酸的作用，進而對高尿酸血癥引發(fā)的痛風(fēng)、 關(guān)節(jié)炎、皮下痛風(fēng)結(jié)石、腎臟結(jié)石或痛風(fēng)性腎病等病癥產(chǎn)生療效，但是上述藥物毒副作用通 常較大，例如，別嘌呤醇可引發(fā)變態(tài)反應(yīng)（發(fā)病率10-15% )、超敏綜合癥、骨髓抑制等嚴重 的毒副作用；丙磺舒、苯溴馬隆則具有刺激胃腸道、引發(fā)腎絞痛、激發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作等副作 用，在一定程度上限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。因此，尋找新型的高效低毒的高尿酸血癥藥 物依然是目前藥學(xué)研宄的一個熱點。
[0005] 余甘子，學(xué)名為 Phyllanthus emblica L.，為大戟科（Euphorbiaceae)，葉下珠屬 (Phyllanthus)植物，是一種十分獨特的生長在中國亞熱帶、熱帶部分地區(qū)，特別是干熱河 谷地區(qū)的落葉喬木或灌木資源植物。余甘子的原產(chǎn)地是印度、巴基斯坦、斯里蘭卡、馬來西 亞、菲律賓、泰國等地，目前已引種到埃及、南非、肯尼亞、古巴、澳大利亞、美國等地，其中， 以印度和中國分布面積最大、產(chǎn)量最多。根據(jù)世界各國傳統(tǒng)藥物體系中余甘子的臨床藥用 資料，全世界有近20個國家或民族在自己的傳統(tǒng)藥物體系中使用余甘子，作為一味重要的 傳統(tǒng)草藥，余甘子已被載入《中國藥典》。根據(jù)現(xiàn)代研宄，余甘子的化學(xué)成分主要為含單寧 成分，具體為柯子酸、柯黎勒酸、鞣云實素、原柯子酸、柯子裂酸、沒食子酸等，另外還有Vc、 有機酸、黃酮類成分，具有抗微生物感染、抗氧化、抗腫瘤、降血脂和血糖、降壓、補益等多種 生物活性，且無明顯的毒副作用，在臨床上已有多種應(yīng)用。但是，對于余甘子在治療高尿酸 血癥和痛風(fēng)方面的研宄和利用非常少，中國專利文獻CN102441081A公開了一種治療痛風(fēng) 的藥物及其制備方法，是一種含有十四味藥材的復(fù)方組合物，余甘子是其中一味并非君藥 的藥材，而且只是將藥材組合物進行粉碎，并未涉及到任何可能的活性成分或活性部位的 提取。中國文獻《余甘子提取物對尿酸鈉誘導(dǎo)大鼠急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用研宄》（中國藥 房2011年第22卷第47期，4425-4427)中，報道了余甘子提取物對痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的作用， 但其主要機理是通過抑制局部組織和血清炎癥介質(zhì)（PGE2和TNF-α)的釋放而減輕炎癥反 應(yīng)。而發(fā)明人通過具體實驗，發(fā)現(xiàn)余甘子提取物以及經(jīng)過富集之后的余甘子總多酚具有明 顯降低高尿酸血癥模型小鼠血清尿酸的作用，有助于高尿酸血癥以及高尿酸血癥并發(fā)癥的 治療和預(yù)防，并且安全性高，具有良好的應(yīng)用前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有技術(shù)中對于高尿酸血癥的治療都需要采用具 有毒副作用的藥物，為此，本發(fā)明提供了一種新的可用于治療高尿酸血癥的天然植物提取 物，即余甘子提取物在制備治療高尿酸血癥的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明提供了余甘子提取物在制備治療高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。
[0008] 余甘子提取物在制備治療由于高尿酸血癥而導(dǎo)致的急性痛風(fēng)、慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)關(guān) 節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)作、尿酸性腎石病和痛風(fēng)性腎病藥物中的應(yīng)用。
[0009] 余甘子總多酚在制備治療高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。
[0010] 余甘子總多酚在制備治療由于高尿酸血癥而導(dǎo)致的急性痛風(fēng)、慢性痛風(fēng)、痛風(fēng)關(guān) 節(jié)炎、痛風(fēng)發(fā)作、尿酸性腎石病和痛風(fēng)性腎病藥物中的應(yīng)用。
[0011] 上述所述余甘子總多酚由以下方法制備得到：將余甘子浸于溶劑中提取活性成 分即可。進一步的，所述余甘子總多酚由以下方法制備得到：將余甘子浸于溶劑中，在 20-80°C下回流提取Ih以上，過濾，得到余甘子提取液，濃縮所述余甘子提取液，得到含余 甘子總多酚的余甘子提取物。當然，在余甘子浸于溶劑中后，本領(lǐng)域技術(shù)人員還可根據(jù)實際 情況將余甘子浸于溶劑中一定時間，優(yōu)選的，將余甘子浸于溶劑中后，浸泡3-5h。
[0012] 優(yōu)選的，所述溶劑為水、甲醇、乙醇中的一種或多種的混合液。
[0013] 所述余甘子總多酚的制備方法還包括將所述余甘子提取物加水溶解、精制提純的 步驟。優(yōu)選的，所述精制提純?yōu)榇罂孜綐渲瑢游觥?br>[0014] 所述大孔吸附樹脂層析包括以下步驟：分取大孔吸附樹脂層析，將提取得到的活 性成分依次用水、30v% -50V%的乙醇溶液洗脫，再用70v% -100V%的乙醇溶液洗脫，得到 精制提純的余甘子提取物。
[0015] 所述余甘子總多酚占所述余甘子提取物的含量為10% -86%。
[0016] 本發(fā)明的用于治療高尿酸血癥的藥物，所述藥物以余甘子總多酚為活性成分，向 余甘子提取物中加入常規(guī)輔料按照常規(guī)工藝制成臨床上可接受的膠囊劑、片劑、丸劑、顆粒 劑、膏劑、合劑、混懸劑。
[0017] 所述的藥物在制備治療高尿酸血癥的藥物中的用途。
[0018] 本發(fā)明中所述的"常規(guī)輔料"是指藥學(xué)上可接受的材料、組合物或媒介物，例如液 體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑（如可可脂和栓蠟）、溶劑或包裝材料。藥學(xué)上可接受的 載體是與組合物的其他成分、與施用的模式相容的并且對患者無害。藥學(xué)上可接受的載體 可以是水性或非水性的。常規(guī)輔料包括膠質(zhì)，例如明膠；淀粉，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉； 糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；纖維素材料及其混合物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和 醋酸纖維素?？捎米魉帉W(xué)上可接受的載體的材料包括但不限于，西黃蓍膠粉、麥芽、滑石粉、 油（如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油、大豆油等）、醇類（如丙二醇、乙醇、 甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇等）、酯類（如油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂）、緩沖劑（如 氫氧化鎂、氫氧化鋁、硼酸和硼酸鈉以及磷酸鹽緩沖液）、褐藻酸、無熱源的水、等滲鹽水、林 格氏液。
[0019] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可以使用本領(lǐng)域中已知的任何方式施用本發(fā)明的藥物化合物，包 括但不限于口服、經(jīng)鼻、胃腸外、局部、經(jīng)皮或直腸的施用途徑。本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選適 用于口服或局部施用的劑型，例如，片劑、膠囊（包括硬膠囊、軟膠囊）、丸劑、溶液、粉末或 粒料、懸浮液、貼片等。且本發(fā)明的藥物可以采用本領(lǐng)域中公知的方法制為相應(yīng)劑型。
[0020] 本發(fā)明所述的方案以余甘子提取物作為制備治療高尿酸血癥藥物的活性成分，探 討并驗證了余甘子提取物可降低血液中尿酸的濃度，在治療高尿酸血癥上具有顯著的效 果。
【具體實施方式】
[0021] 實施例1余甘子提取物的制備
[0022] 取2000g余甘子（購買自亳州藥材市場），粉碎后，用16L的70v%乙醇室溫浸泡 24h后，在20°C下回流提取60min，濾出提取液，向濾渣中再加入12L的70v%乙醇，回流提 取40分鐘，過濾，合并兩次提取液，得到余甘子提取液，真空濃縮至干，得到700g余甘子粗 提取物（編號為PEE-1)，得率為35 %。
[0023] 實施例2余甘子提取物的制備
[0024] 取2000g余甘子（購買自亳州藥材市場），粉碎后用16L的水室溫浸泡24h后，在 80°C下提取40min，濾出提取液，向濾渣中再加入12L的水，在80°C下提取40min，過濾，合并 兩次提取液，得到余甘子提取液，真空濃縮至干，得到900g余甘子提取物（編號為PEE-2)， 得率為45%。
[0025] 實施例3余甘子提取物的制備
[0026] 采用與實施例1相同的方法制備余甘子提取物，取制備得到的余甘子粗提取物 200g，加水溶解，用DlOl型大孔吸附樹脂進行層析。提取物的質(zhì)量與樹脂的質(zhì)量比為1 :20。 依次用水、50v%乙醇，95v%乙醇進行梯度洗脫，每個梯度洗脫4倍的柱體積，流速為3倍柱 體積/小時。洗脫結(jié)束后，將水洗脫液、50v%乙醇洗脫液、95v%乙醇洗脫液濃縮至干，即得 到精制提純的余甘子提取物。
[0027] 其中，水洗脫部位共得到精制提純的余甘子提取物102g(編號為PEW)，50v%乙醇 洗脫部位共得到精制提純的余甘子提取物72g(編號為PE50)，95v%乙醇洗脫部位共得到 精制提純的余甘子提取物13g(編號為PE95)。
[0028] 實施例4余甘子提取物的制備
[0029] 采用與實施例2相同的方法