多層藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開設(shè)及多層藥物遞送系統(tǒng)，更具體地講，設(shè)及用于將活性成分遞送到皮膚和/ 或穿過(guò)皮膚遞送的多層透皮粘合貼片、傷口敷料等。
[000引發(fā)明背景
[0003] 有機(jī)娃凝膠、橡膠和彈性體是通常用于描述通過(guò)直鏈聚有機(jī)娃氧燒的交聯(lián)而制備 的彈性材料的術(shù)語(yǔ)。凝膠、彈性體和橡膠通過(guò)娃氧燒網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的交聯(lián)程度、通過(guò)硬度和彈性而 區(qū)分。該些材料可用于醫(yī)用傷口敷料W安全地處理和保護(hù)大多數(shù)類型的傷口。研究已表明， 可在不對(duì)傷口或?qū)χ車つw或患者造成創(chuàng)傷的情況下移除有機(jī)娃凝膠粘合劑（SGA)。由于 有機(jī)娃是惰性的、生物相容的并具有良好的透氣性，因此其不與傷口發(fā)生化學(xué)相互作用，也 不對(duì)負(fù)責(zé)愈合過(guò)程的細(xì)胞產(chǎn)生任何影響。SGA可用于新生兒護(hù)理、醫(yī)療裝置附連、傷口護(hù)理、 皮膚治療、瘡痕管理等。
[0004] SGA不形成永久性粘結(jié)。它們?nèi)彳洝⑺葡鹉z的行為通過(guò)最大程度降低界面處發(fā)生創(chuàng) 傷的風(fēng)險(xiǎn)而使得此類有機(jī)娃粘合劑成為接觸生物組織的合適材料。SGA具有諸如低皮膚剝 離力、溫和的可移除性W及不粘附到傷口床的性質(zhì)。另外，在移除粘合劑時(shí)，皮膚細(xì)胞不會(huì) 被揭離，該一因素在反復(fù)移除傳統(tǒng)的丙締酸或橡膠基粘合劑時(shí)會(huì)損傷皮膚。此外，SGA在從 皮膚移除時(shí)不會(huì)喪失粘附力；因此，利用此類粘合劑的裝置和敷料可用水洗漆、風(fēng)干或在需 要時(shí)重復(fù)使用。該使得可W將它們用于透皮藥物遞送和傷口管理應(yīng)用，W在對(duì)接觸區(qū)域造 成的影響最小的情況下將貼片或敷料固定到皮膚。
[0005] 由于其高滲透性，有機(jī)娃允許許多物質(zhì)諸如氣體（即，氧氣、二氧化碳、水蒸汽）擴(kuò) 散，也允許多種活性物（即，植物提取物、藥物或甚至蛋白質(zhì)）擴(kuò)散。因此，有機(jī)娃因其非閉 合性而用在個(gè)人護(hù)理、皮膚局部應(yīng)用或傷口敷料中。該也解釋了它們?cè)谑芸厮幬镞f送系統(tǒng) 中作為粘合劑或彈性體的用途。此外，由于其穩(wěn)定性，有機(jī)娃易于通過(guò)蒸汽或環(huán)氧己燒巧0) 滅菌。
[0006] 有機(jī)娃凝膠粘合劑（SGA)是兩部分粘合劑，其在混合并完全固化時(shí)具有與壓敏粘 合劑相關(guān)的粘著性和柔軟彈性體基質(zhì)的回彈性。據(jù)假設(shè)，采用SGA作為皮膚接觸粘合劑來(lái) 遞送活性物的治療貼片或敷料可能是有益的，因?yàn)樽鳛橐粋€(gè)類別，SGA不表現(xiàn)出冷流。該些 特性連同它們易于從皮膚移除已使得SGA能夠成為在許多先進(jìn)的傷口護(hù)理和瘡痕護(hù)理應(yīng) 用中首選的粘合劑。該還可在包括用于急性肌肉酸痛的非處方（OTC)貼片的某些療法中顯 示出益處，在急性肌肉酸痛中，貼片可用在多個(gè)區(qū)域上或被使用多次，直至它不再提供緩解 作用。
[0007] 有機(jī)娃壓敏粘合劑（PSA)在觸摸時(shí)發(fā)粘，同時(shí)它們通常易于移除而不會(huì)在大多數(shù) 基質(zhì)上留下粘合劑殘余物。由于它們的低液體表面張力和稍高的臨界潤(rùn)濕表面張力，有機(jī) 娃粘合劑具有出色的流動(dòng)和潤(rùn)濕能力，有機(jī)娃粘合劑適形于皮膚的不平微表面，從而填充 微小間隙并比傳統(tǒng)粘合劑提供大得多的接觸面積。有機(jī)娃粘合劑易于展開而在比如皮膚的 基質(zhì)上同時(shí)還在其自身的吸收膜上形成膜。此外，它們牢固地粘附到皮膚，從而甚至在身體 的波狀區(qū)域上也形成緊密的粘結(jié)。因此，PSA不產(chǎn)生SGA所實(shí)現(xiàn)的溫和粘附性，該對(duì)于某些 應(yīng)用諸如傷口敷料和貼片是有益的，特別是具有較短佩戴時(shí)間需求的貼片。
[000引常規(guī)傷口護(hù)理產(chǎn)品包括使用聚合物泡沫、聚合物膜、顆粒與纖維聚合物和/或無(wú) 紡布和紡織布。具有該些組分的正確組合的敷料通過(guò)提供濕潤(rùn)環(huán)境同時(shí)移走過(guò)量的滲出物 和毒性組分而促進(jìn)傷口愈合，并進(jìn)一步用作避免傷口發(fā)生繼發(fā)細(xì)菌感染的屏障。滲入多種 活性物W促進(jìn)傷口愈合也可能是有益的。
[0009] 當(dāng)今市場(chǎng)上的許多治療貼片為"基質(zhì)型"，其中將活性藥W及任何必需的賦形劑直 接共混到粘合劑中，最常見的是，所用的粘合劑是由有機(jī)娃、丙締酸類、橡膠或其任意組合 制成的粘彈性PSA。然后將粘合劑/藥物混合物脫揮發(fā)分或在需要時(shí)固化W產(chǎn)生可被切割 成適當(dāng)尺寸的層合物。已制備了使用SGA的基質(zhì)貼片，但可成功滲入基質(zhì)中的活性物是有 限的。據(jù)發(fā)現(xiàn)，包括利多卡因、煙酷胺、硝酸益康挫、酬洛芬、煙堿和水楊酸的許多藥物在制 備層合物W得到內(nèi)聚性層合物時(shí)完全抑制了固化或阻礙了所需的特殊處理和固化程序。
[0010] 本領(lǐng)域中有多種將活性成分遞送到皮膚的醫(yī)用貼片。然而，已知的貼片和敷料不 能適當(dāng)?shù)仄胶庹掣搅?、固化速度、疼痛管理和活性成分進(jìn)入皮膚的通量。本文所公開的實(shí)施 例致力于該需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 本公開設(shè)及一種系統(tǒng)，其按從外向內(nèi)的順序包括：閉合性或非閉合性背襯基底； 包含治療濃度的美容和/或藥物活性成分中的至少一者或其組合的載藥層；滲透性或半滲 透性支撐基底；固化到滲透性或半滲透性支撐基底上的非載藥有機(jī)娃凝膠粘合劑層；W及 被構(gòu)造成保護(hù)固化有機(jī)娃凝膠粘合劑層的暫時(shí)性隔離襯片。
[0012] 在本公開的一個(gè)實(shí)施例中，支撐基底可W為速率控制型的。在另一個(gè)實(shí)施例中，支 撐基底可W為非速率控制型的。載藥層可W為非固化有機(jī)娃壓敏粘合劑。載藥層也可W為 粘彈性壓敏粘合劑，其為丙締酸粘合劑或合成橡膠壓敏粘合劑或其任意組合。
[0013] 本公開還包括制造多層藥物遞送系統(tǒng)的方法，其包括；將載藥層層合到背襯基底 上；將載藥層與背襯基底一起層合到支撐基底的第一側(cè)上；將非載藥有機(jī)娃凝膠粘合劑層 涂布并固化到支撐基底的第二側(cè)上并將暫時(shí)性隔離襯片施加到非載藥有機(jī)娃凝膠粘合劑 層上。
[0014] 本公開還包括制造多層藥物遞送系統(tǒng)的另一種方法，其包括將載藥層層合到背襯 基底上；將非載藥有機(jī)娃凝膠粘合劑層涂布并固化到支撐基底的第一側(cè)上并用暫時(shí)性隔離 襯片覆蓋所述非載藥有機(jī)娃凝膠粘合劑層；W及將載藥層與背襯基底一起層合到與非載藥 有機(jī)娃凝膠粘合劑層和暫時(shí)性隔離襯片一起的支撐基底的第二側(cè)上。
[0015] 該多層藥物遞送系統(tǒng)還可W包含另外的任選的組分。此類任選的組分包括滲透增 強(qiáng)劑、賦形劑和/或穩(wěn)定劑。載藥層、SGA層或該兩者可包含已知可加速將活性物穿過(guò)皮膚 或其他基質(zhì)遞送的增強(qiáng)劑。增強(qiáng)劑有時(shí)稱為皮膚滲透增強(qiáng)劑、滲透增強(qiáng)劑、加速劑、佐劑和 吸著促進(jìn)劑。載藥層、SGA層或該兩者可包含穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑可包括有助于防止藥物結(jié)晶、 藥物降解、相分離等的材料并可包括聚合物、抗氧化劑、防腐劑、表面活性物等。載藥層還可 W包含通常與壓敏粘合劑一起使用或用于壓敏粘合劑的組分，包括交聯(lián)劑、增塑劑、抗氧化 劑、填料、增粘劑。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 結(jié)合附圖加W考慮時(shí)通過(guò)參考W下"【具體實(shí)施方式】"能更好地理解本公開及其許 多實(shí)施例，從而容易獲得對(duì)本公開及其許多實(shí)施例的更完全的認(rèn)識(shí)，其中：
[0017] 圖1顯示了剖面圖，其示意性地示出了根據(jù)示例性實(shí)施例的多層遞送系統(tǒng)，其中 101為背襯基底，102為包含至少一種治療活性物的載藥層，103為支撐基底，104為非載藥 SGA層而105為暫時(shí)性隔離襯片；
[0018] 圖2是基于布洛芬的制劑實(shí)例1-4和包含布洛芬的商業(yè)基準(zhǔn)的通量分布；
[0019] 圖3是基于布洛芬的制劑實(shí)例5、6、9和10的通量分布；
[0020] 圖4是基于布洛芬的制劑實(shí)例5、7、8、11和12的通量分布；
[0021] 圖5是基于雌二醇的制劑實(shí)例13、16和包含雌二醇的商業(yè)基準(zhǔn)的通量分布；
[0022] 圖6是基于雌二醇的制劑實(shí)例13、18、19和包含雌二醇的商業(yè)基準(zhǔn)的通量分布；
[0023] 圖7是基于雌二醇的制劑實(shí)例13、14、17和包含雌二醇的商業(yè)基準(zhǔn)的通量分布；
[0024] 圖8是基于雌二醇的制劑實(shí)例13、15和包含雌二醇的商業(yè)基準(zhǔn)的通量分布；
[0025] 圖9是基于布洛芬的制劑實(shí)例20-23的通量分布。
【具體實(shí)施方式】
[0026] 現(xiàn)在將對(duì)本公開的特征和優(yōu)點(diǎn)進(jìn)行描述，并且偶爾會(huì)提及具體的實(shí)施例。然而，可 采用不同形式體現(xiàn)本發(fā)明，并且不應(yīng)當(dāng)將其理解為僅局限于據(jù)此所示的實(shí)施例。相反，提供 該些實(shí)施例是為了使本公開內(nèi)容全面和完整并且對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員完全傳達(dá)本公開的范 圍。
[0027] 除非另外指明或限定，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)將具有本發(fā)明所屬領(lǐng) 域的普通技術(shù)人員通常所理解的相同含義。本文所用的術(shù)語(yǔ)僅用于描述特定實(shí)施例，并非 旨在進(jìn)行限制。除非另外規(guī)定，否則如整個(gè)說(shuō)明書中所用的術(shù)語(yǔ)"環(huán)境條件"是指在約一個(gè) 大氣壓、在約50%的相對(duì)濕度W及在約25°C下的周圍條件。
[002引除非另外指明，否則說(shuō)明書和權(quán)利要求書中使用的所有表示成分、特性（諸如分 子量）、重量百分比、反應(yīng)條件等的量的數(shù)字，都應(yīng)理解為在所有情況下都由術(shù)語(yǔ)"約"來(lái)修 飾。因此，除非另外指明，否則說(shuō)明書和權(quán)利要求書中示出的數(shù)值特性均為近似值，其可根 據(jù)本公開實(shí)施例中所追求獲得的所需特性而改變。盡管列出本公開廣義范圍的數(shù)值范圍和 參數(shù)為近似值，但盡可能精確地報(bào)告在具體實(shí)例中列出的數(shù)值。但是，任何數(shù)值都固有地含 有必定由其各自測(cè)量值中存在的誤差所引起的誤差。
[0029] 除非另外規(guī)定，否則所有百分比、份數(shù)和比率均基于制劑的總重量。除非另外指 明，否則所有與所列成分相關(guān)的此類重量均基于活性物質(zhì)的含量計(jì)，并因此不包括可能包 含在可商購(gòu)獲得的材料中的載體或副產(chǎn)物。
[0030] 根據(jù)一個(gè)實(shí)施例，根據(jù)本公開的多層遞送系統(tǒng)為可W施加到基質(zhì)上的貼片，所述 基質(zhì)通常為生物表面、人體組織和/或動(dòng)物身體組織。更具體的基質(zhì)包括但不限于皮膚、粘 膜和指/趾甲。
[0031] 根據(jù)本公開構(gòu)造的多層遞送系統(tǒng)通常應(yīng)用于局部療法，諸如W治療受損或患病的 皮膚，W及傷口護(hù)理，諸如W治療刀傷、燒傷、瘡痕等。本公開（包括根據(jù)本公開構(gòu)造的多層 貼片）也可應(yīng)用于各種透皮、醫(yī)藥、獸醫(yī)和口腔保健應(yīng)用。
[0032] 現(xiàn)在參見圖1，本文描述了一種系統(tǒng)，其按從外向內(nèi)的順序包括：外部閉合性或非 閉合性背襯基底層101 ;包含治療濃度的美容和/或藥物活性成分中的至少一者或其組合 的載藥層102 ;滲透性或半滲透性支撐基底103 ;固化到滲透性或半滲透性支撐基底103上 的非載