以硼替佐米為活性成分的制劑及其制備方法
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種藥物組合物，尤其涉及一種以硼替佐米為活性成分的凍干粉制劑 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 硼替佐米（Bortezomib)，其化學名為[(lR)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧代-3-苯 基-2-[(吡嗪碳酰）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸（CAS:179324-69-7)，是由美國 Millennium Pharmaceuticals公司首次研發(fā)，并于2003年5月上市銷售的一種蛋白酶體 抑制劑，用于治療復發(fā)性和難治性多發(fā)性骨髓瘤。硼替佐米對酸、堿均不穩(wěn)定，易于氧化分 解，也易于水解（CN103142509)，且對熱比較敏感，不宜采用終端滅菌工藝。因此，難以將其 制成注射水針劑，而大都采用無菌凍干粉針劑。
[0003] 萬河（velcade)是硼替佐米制劑的常見商品名，市售規(guī)格為Img和3. 5mg。由于硼 替佐米的不穩(wěn)定性，易引起雜質(zhì)的增加。另一方面，硼替佐米水中溶解度較低，溶于水的速 度很慢，給制劑制備過程帶來了很大困難。美國FDA資料顯示，原研廠家以叔丁醇作為增溶 齊U，但相關驗證表明，其也并未完全解決硼替佐米穩(wěn)定性差，對于酸、堿和溫度敏感等問題。
[0004] 中國發(fā)明專利申請201310139272. 5提供了一種硼替佐米的藥物組合物及其制備 方法，其采用了硼替佐米、叔丁醇、氯化鈉和賦形劑以質(zhì)量比為1 : 0.5 : 1?5 : 5?20 的技術(shù)方案，所得的凍干制劑的在水中的溶解速度在20秒左右，有關物質(zhì)含量也遠低于對 照藥劑，穩(wěn)定性顯著提高。
[0005] 但因國內(nèi)尚沒有藥用的叔丁醇提供，也沒有叔丁醇的藥用標準，更缺乏其臨床安 全數(shù)據(jù)，以此向CFDA申報該品種藥品難度亦大。用叔丁醇制備凍干粉針劑還容易殘留在制 劑中，還可能存在臨床用藥安全性隱患。為此，一些技術(shù)人員進行了探索與嘗試。
[0006] 中國發(fā)明專利申請201310139272. 5提供了一種含硼替佐米的凍干組合物及其制 備方法，其利用添加有甘露醇的叔丁醇與注射用水的混合溶劑，顯著增加了硼替佐米的溶 解速率，即通過物料的不同添加順序進一步提高硼替佐米的溶解速率。還利用充氮環(huán)境有 效避免了主藥成分與有氧環(huán)境的接觸，降低了最終成品的有關物質(zhì)和總雜含量。該凍干組 合物雖然以硼替佐米和甘露醇為主要組分，叔丁醇殘留量也不高于1. 5%，但仍未能避免對 叔丁醇使用的依賴。
[0007] 中國發(fā)明專利申請201310070127. 6提供了一種注射用硼替佐米藥物組合物，該 組合物中含有質(zhì)量比為1 : 2-100的硼替佐米和氨基酸。所得制劑雖有效提高硼替佐米 溶解度(平均約15秒)，改善了現(xiàn)有制劑穩(wěn)定性，但其制備過程仍以40%-100%的叔丁醇為溶 劑。
[0008] 為了避免叔丁醇引起的臨床用藥風險，中國發(fā)明專利申請201110134281. 6提供 了一種硼替佐米凍干粉針及其制備方法，其以硼替佐米、賦形劑、抗氧劑和PH調(diào)節(jié)劑制成 凍干制劑。但在處方中引入了抗氧劑，其在制備過程中，將硼替佐米與賦型劑、抗氧劑混合 研磨的方法，以加快硼替佐米的溶解速度，但作用并不明顯。
[0009] 因此，為了符合藥品申報的規(guī)范，仍有必要對硼替佐米制劑處方進行研究，以其找 到一種現(xiàn)實可行，有利于藥品申報的技術(shù)方案。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的一個目的是提供一種以硼替佐米為活性成分的制劑，解決硼替佐米水溶 性差、凍干品復溶后澄清度差等問題，在實現(xiàn)避免使用叔丁醇的同時，還兼顧硼替佐米的溶 解度和穩(wěn)定性。
[0011] 本發(fā)明的另一個目的是提供一種以硼替佐米為活性成分的凍干粉制劑，以解決硼 替佐米制備過程中溶解速度慢的問題，提高硼替佐米制劑的穩(wěn)定性，并將有關物質(zhì)降低至 較低水平。
[0012] 本發(fā)明的再一個目的是提供一種以硼替佐米為活性成分的制劑的制備方法，以提 高硼替佐米的溶解速度和穩(wěn)定性。
[0013] 在本發(fā)明提供的制劑中，硼替佐米為活性成分，也稱主藥，其含量為制劑總重量為 2wt% ?20wt%。
[0014] 在本發(fā)明提供的制劑中，其優(yōu)先選擇凍干粉制劑，尤其是凍干粉針劑。在這類制劑 的制備或生產(chǎn)過程中，通常需要一類被本領域技術(shù)人員稱為賦形劑的輔料，如：但不僅限于 甘露醇、右旋糖酐-40、乳糖、山梨醇和葡萄糖等。這些輔料單獨或任意幾種應用于本發(fā)明的 各個實施方案中。這些賦形劑的用量優(yōu)先選擇硼替佐米所用重量的5倍?50倍。
[0015] 在本發(fā)明提供的制劑中，還需要加入一類被本領域技術(shù)人員稱為增溶劑的輔料。 如本領域技術(shù)人員所了解的，各種物質(zhì)具有相似相容的特性，各種物質(zhì)均可能作為增溶劑 使用，而并非是對某一類或某幾類物質(zhì)的特指。根據(jù)實際技術(shù)內(nèi)容的不同，其具體選擇哪一 種物質(zhì)作為增溶劑仍難以直接確定。就本發(fā)明的各個實施方案，主要涉及醇類、酸類和堿類 等物質(zhì)作為增溶劑。
[0016] 本法涉及的醇類應理解為一類其上氫原子被一個、二個或多個羥基取代的有機化 合物或聚合物，如：但不僅限于脂肪烴、脂環(huán)烴和芳香烴，以及由這些單體聚合而成的聚合 物。較為常見的聚合物如：但不僅限于聚乙二醇、聚乙烯醇及其衍生物。
[0017] 本發(fā)明涉及的酸類應理解為能釋放出質(zhì)子的或作為親電試劑或電子受體的物質(zhì)， 其可分為有機酸和無機酸，能與堿反應生成鹽。常見的有機酸如：但不僅限于甲酸、醋酸、檸 檬酸和苯甲酸等。常用的無機酸如：但不僅限于鹽酸、磷酸和硫酸等。
[0018] 本發(fā)明涉及的堿類應理解為與酸相對的一類物質(zhì)，其溶液狀態(tài)的pH值大于7。常 用的如：但不僅限于氫氧化物、氨，以及溶液的PH值大于7的鹽，如：但不僅限于碳酸鈉、碳 酸氫鈉和醋酸鈉。
[0019] 本發(fā)明涉及的以醇類及其80w/V%-100%w/V水溶液為增溶劑的物質(zhì)如：但不僅限 于乙醇、聚乙二醇-400和聚乙二醇-600。其所用量為硼替佐米重量的100倍?300倍，優(yōu) 先選擇100倍?150倍，如：硼替佐米的重量為Ig時，所用醇類或其醇的水溶液的體積為 IOOg0
[0020] 本發(fā)明涉及的以濃度為IM?8M酸類的水溶液為增溶劑，優(yōu)選選擇濃度為3M?5M 的水溶液。這些適用的酸類如：但不僅限于鹽酸、磷酸和醋酸等。以溶液所含酸的量計算， 其用量為硼替佐米所用重量的〇. 5倍?I. 0倍。
[0021] 本發(fā)明涉及的以濃度為0. 02M?0. 5M堿類的水溶液為增溶劑，優(yōu)選選擇濃度為 0. 05M?0,1M的水溶液。這些適用的堿類如：但不僅限于氫氧化鈉、氫氧化鉀和醋酸鈉等。 以溶液所含堿的量計算，其用量為硼替佐米所用重量的〇. 1倍?〇. 3倍。
[0022] 作為制劑，尤其針劑、粉劑和凍干劑的制備和生產(chǎn)過程，在最后階段調(diào)節(jié)合適的pH 是一項重要且基礎性的工作。在本發(fā)明的各個實施方案中，pH范圍為3. 0?7. 0,優(yōu)先選擇 pH范圍為3. 2?6. 0,更優(yōu)選pH范圍為3. 4?5. 5。調(diào)節(jié)pH范圍所適用的物質(zhì)如：但不僅 限于氫氧化鈉、鹽酸、磷酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸和硼酸鈉等。調(diào)節(jié)PH范圍所應用的物質(zhì) 不得限定本發(fā)明。
[0023] 本發(fā)明提供的一種以硼替佐米為活性成分的制劑，含有硼替佐米、增溶劑和賦型 劑。
[0024] 本發(fā)明提供的另一種以硼替佐米為活性成分的制劑，含有硼替佐米、賦形劑和選 自于醇類及其80w/v%?100%w/v水溶液、IM?8M酸類的水溶液或0. 02M?0. 5M堿類的水 溶液。
[0025] 為了提高硼替佐米的溶解速度和穩(wěn)定性，本發(fā)明還提供一種制備方法，以制取各 個實施方案所獲得的制劑。
[0026] 先將硼替佐米溶于增溶劑中，然后與溶解有賦形劑的注射用水(如：處方全量的 60%?80%)混合，以諸如攪拌或超聲的方式使其溶解；接著按溶液的體積加入針(劑）用活 性炭(如：至含量〇. 2w/v%)，攪拌(如：10分鐘?15分鐘)，過濾；收取濾液，并補加注射用水 至處方全量，攪拌均勻，并調(diào)pH為3. 0?7. 0得藥液。
[0027] 由于硼替佐米不穩(wěn)定，對光、熱、濕和溫度均敏感，因此優(yōu)先選擇以冷凍干燥工 藝將上述所得藥液制備成凍干粉針劑。其具體方法如：按凍干粉制劑的常規(guī)操作，將所 得藥液經(jīng)0. 22 μ m濾膜過濾，灌裝于西林瓶內(nèi)，半加塞，置凍干機內(nèi)按相關工藝(如：板溫 降至-25°C，并保溫0. 5h?2h，再降至-45°C ±5°C，并維持Ih?3h，預抽真空，板溫升 至-30°C ±5°C，保溫8h?15h，再升溫至25°C，保溫2h?6h，充氮氣，壓塞，出箱，軋蓋)進 行冷凍干燥。
[0028] 研究還發(fā)現(xiàn)，硼替佐米水溶液中分解的最主要原因是氧化破壞。因此，本發(fā)明提供 的制備方法中，涉及硼替佐米制劑制取的操作過程(包括藥液的配置、分裝和凍干等各個環(huán) 節(jié))，均在惰性氣體(如：氮氣)保護下進行，使其與氧氣隔離。即將硼替佐米溶于增溶劑中開 始，至獲得凍干粉針劑的全過程的各個環(huán)節(jié)。
[0029] -種獲得溶解有賦形劑的注射用水的方法，將賦型劑溶于80%處方全量的熱注射 用水中，攪拌至全部溶解，加入針(劑)用活性炭至含量Ow/ν%?0.5w/v%，保溫并攪拌(如： 15分鐘)，過濾脫炭，冷卻至15°C ±5°C即得。
[0030] 本發(fā)明技術(shù)方案實現(xiàn)的有益效果：
[0031] 本發(fā)明提供的以硼替佐米為活性成分的制劑，處方簡單，不使用含叔丁醇類毒性 溶劑。所用醇類(如：無水乙醇）符合藥典規(guī)范，可用于注射，其含量也在允許的范圍內(nèi)，顯 著降低了用藥的隱患。經(jīng)驗證，本發(fā)明提供的硼劑佐米制劑，復溶性好，溶解小于10秒，總 雜質(zhì)小于〇. 4%，40°C加速3個月后總相關物質(zhì)小于0. 7%。
[0032] 本法發(fā)明以酸、堿或其水溶液，其經(jīng)最后的pH調(diào)整后均可形成鹽。如同氯化鈉注 射劑，不僅常用，且也在允許范圍內(nèi)。
[0033] 本發(fā)明提供的制劑處方有效解決了制備中硼替佐米溶解度低的問題，使制備過程 明顯縮短，不需對主要進行加熱處理，低溫下即可配制硼替佐米溶液，但可依據(jù)情況選用超 聲來加速硼替佐米的溶解，通常只需幾分鐘可得到全溶溶液。制備過程采用惰性氣體保護 的手段，有效解決藥物由于配制時間長和配制中氧化分解的問題。凍干制劑為干燥固態(tài)，并 采用了惰性氣體進行保護，可使制劑穩(wěn)定。
【具體實施方式】
[0034] 以下詳細描述本發(fā)明的技術(shù)方案。本發(fā)明實施例僅用以說明本發(fā)明的技術(shù)方案而 非限制，盡管參照較佳實施例對本發(fā)明