一種含有利奈唑胺的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種利奈挫胺（Iinezolid)片及其制備 方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利奈唑胺，人工合成的唑烷酮類抗生素，2000年獲得美國FDA批準，用于治療革蘭 陽性（G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎（HAP)、社區(qū)獲 得性肺炎（CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染（SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌（VRE)感染。
[0003] 利奈唑胺為細菌蛋白質(zhì)合成抑制劑，作用于細菌50S核糖體亞單位，并且最接近 作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起 始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的形成，從而抑制了細菌蛋白質(zhì)的 合成。利奈唑胺的作用部位和方式獨特，因此在具有本質(zhì)性或獲得性耐藥特征的陽性細菌 中，都不易與其它抑制蛋白合成的抗菌藥發(fā)生交叉耐藥，在體外也不易誘導(dǎo)細菌耐藥性的 產(chǎn)生。研宄表明，通常導(dǎo)致陽性細菌對作用于50S核糖體亞單位的抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的 基因?qū)芜虬肪鶡o影響，包括存在修飾酶、主動外流機制以及細菌靶位修飾和保護作用。
[0004] 利奈唑胺對甲氧西林敏感或耐藥葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥腸球菌、青霉素 敏感或耐藥肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用，對厭氧菌亦具抗菌活性。有關(guān)利奈唑胺 敏感性的分析表明，利奈唑胺對從皮膚、血液和肺中分離到的3382株細菌中的甲氧西林敏 感或耐藥性金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、釀膿鏈球菌（Streptococcuspyogenes，一種A 組茁溶血性鏈球菌）、肺炎鏈球菌、無乳鏈球菌和腸球菌屬等均具有良好活性，MIC50范圍 為0. 5-4毫克/升；對卡它莫拉菌和流感嗜血桿菌具有中度活性，MIC50為4-16毫克/升。
[0005] 利奈挫胺是一種多晶型化合物，包括晶型I、晶型II、晶型III和晶型IV。進口廣品 中使用的是II晶型，晶型穩(wěn)定，但是有專利保護。國內(nèi)廠家為了避開專利，均使用無專利保 護的IV晶型，但IV晶型在水中的溶解度較小，在水中僅為微溶，同時遇到有機溶劑容易轉(zhuǎn)晶 成II晶型。
[0006] 在制備含有晶型IV的利奈唑胺片過程中容易遇到的問題有：
[0007] 1、利奈唑胺晶型IV易轉(zhuǎn)變?yōu)槔芜虬肪虸I，尤其在接觸到乙醇、異丙醇或水等 溶劑時更易發(fā)生此轉(zhuǎn)變，因此導(dǎo)致片劑不穩(wěn)定從而產(chǎn)生雜質(zhì)。藥物的不同晶型形態(tài)也會影 響藥品的生物利用度、安全性等。
[0008] 2、利奈唑胺晶型IV溶解度大大降低，只有II晶型原料溶解度的約20%，制得的片 劑溶出度只有進口片的20-30%。
[0009] 3、性狀為棉花狀，流動性極差，原輔料很難混勻。
[0010] 4、規(guī)格大（600mg)，溶出度差，如果采用親水輔料大量稀釋，則總片重會非常大，月艮 用不便，患者依從性差。
[0011] 由于以上問題的存在，獲得晶型穩(wěn)定、溶出快且片劑脆碎度符合藥典要求的利奈 唑胺片相對較難。
[0012] 專利CN200680026281. 1采用粉末直接壓片或原料加聚維酮后用異丙醇濕法制粒 再壓片等方法制備利奈唑胺片。然而，粉末直接壓片雖可防止利奈唑胺接觸到溶劑后晶型 轉(zhuǎn)變，但制劑過程中粉塵易飛揚，造成原料浪費、環(huán)境污染等問題；更嚴重的是物料可壓性 差，導(dǎo)致裂片、碎片等問題嚴重，難以得到符合藥典要求的片劑。同時，原料加聚維酮后用異 丙醇濕法制粒再壓片的方法，制備過程復(fù)雜，同時，在制劑過程中物料不可避免地與異丙醇 接觸，導(dǎo)致利奈唑胺晶型IV不同程度地轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I，得到的片劑仍然存在利奈唑胺晶型 不穩(wěn)定的問題。
[0013] 專利CN 201110207573. 8采用了使用低熔點蠟質(zhì)材料溶解后與利奈唑胺混勻的 方法。然而，一般來說使用該方法，熔融輔料用量為主藥的2倍左右較為合適，因此，比較適 合主藥用量較少的處方。而利奈唑胺的規(guī)格非常大，達到了 600mg，因此，不適合這種方法。 [0014] 因此，提供一種晶型穩(wěn)定、溶出度高的利奈唑胺片十分必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有工藝過程中利奈唑胺容易轉(zhuǎn)變晶型、難混溶、溶解度差 等問題的技術(shù)缺陷，提供一種穩(wěn)定的、溶出度好、操作簡單、成本低廉、高效的制備工藝，以 適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0016] 針對上述現(xiàn)有技術(shù)中的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定的、載藥量大、體外 快速溶出的IV晶型利奈唑胺組合物，具體的說為片劑及其制備方法。
[0017] 針對利奈唑胺晶型IV易轉(zhuǎn)變?yōu)槔芜虬肪虸I，尤其在接觸到乙醇、異丙醇或水 等溶劑時更易發(fā)生此轉(zhuǎn)變的難題，制粒工藝采用干法制粒，避免了與水、溶劑的接觸。
[0018] 針對利奈唑胺晶型IV在制備片劑的過程中難混溶的難題，采用了將利奈唑胺粉 碎，以提高其流動性和與輔料的混勻效果，解決了難混溶的問題。
[0019] 針對本品規(guī)格大^OOmg)，要求用較少量輔料解決快速溶出的難題，加入無水枸櫞 酸和碳酸氫鈉作為泡騰劑，從而從片子內(nèi)部"爆炸"而根本性地提高其崩解和溶出效果。同 時意外的發(fā)現(xiàn)，將碳酸氫鈉、無水枸櫞酸分為內(nèi)加部分與外加部分明顯的優(yōu)于單純內(nèi)加或 單純外加，而內(nèi)加部分與外加部分的比例也非常重要，碳酸氫鈉、無水枸櫞酸內(nèi)加/外加大 于4或小于0. 5時，15分鐘溶出度不合格。本發(fā)明限定了無水枸櫞酸和碳酸氫鈉內(nèi)加與外 加的比例，取得了意想不到的效果。
[0020] 本發(fā)明提供了一種利奈唑胺的藥物組合物，由利奈唑胺、十二烷基硫酸鈉、共聚維 酮、淀粉乳糖、交聚維酮、無水枸櫞酸、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、二氧化硅組成；
[0021] 以質(zhì)量計，其中利奈唑胺為100份，十二烷基硫酸鈉為1.3-8. 3份，共聚維酮為 1. 7-26. 7份，淀粉乳糖為1. 7-33. 3份，交聚維酮為，4. 2-23. 3份，無水枸櫞酸為1. 7-26. 7 份，碳酸氫鈉為1. 7-26. 7份，硬脂酸鎂為0. 3-2. 5份，二氧化硅為0. 3-16. 7份；
[0022] 其中交聚維酮內(nèi)加部分/外加部分為0. 2-5. 0 ;
[0023]