含殼寡糖的藥物組合物及其應用
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明的技術(shù)方案涉及含殼寡糖的藥物組合物的藥物制劑，具體地說是含殼寡糖的藥物組合物及其應用。
【背景技術(shù)】
[0002]殼寡糖(chitosan oligosaccharide)是由幾丁質(zhì)，以β (1 — 4)糖苷鍵縮合、失水形成的線性均一多糖。它存在于某些無脊椎動物的外骨骼中，如昆蟲、蟹蝦和螺蚌等。將這些外骨骼成分脫乙?；幚砗竽軌蛏蓺ぞ厶牵儆蓺ぞ厶欠纸獾玫焦烟?。殼寡糖分子自身帶有正電，它能和一些帶負電的分子作用；而且它的分子結(jié)構(gòu)中帶有氨基，可以和含有羧基的分子結(jié)合。殼寡糖的分子量是影響其生物活性最重要的特性(鄭必勝等.殼聚糖氧化降解制備殼寡糖的研宄.現(xiàn)代食品科技.2012 ；28[8]:959-63.)。現(xiàn)有技術(shù)中，殼寡糖被應用于一些食品和保健藥品中，也是某些化妝品的原料，殼寡糖在生物醫(yī)藥和農(nóng)林業(yè)中均有作用，也可以參與環(huán)境保護和處理污水領域。殼寡糖的生物活性具備多樣性，目前的研宄發(fā)現(xiàn)，殼寡糖可以降低血液中的膽固醇含量；具有抗感染、抗癌和調(diào)節(jié)免疫的保健作用(WangXY 等.Molecular dynamics of paclitaxel encapsulated by salicylic acid-graftedchitosan oligosaccharide aggregates.B1materials.2013 ；34[7]:1843-51.)。
[0003]胃腸動力障礙性疾病(Disordersof gastrointestinal motility，DGIM)屬常見疾病，其表現(xiàn)形式多樣，既有胃腸功能減弱、胃腸功能亢進，也有胃腸功能紊亂，目前治療這些疾病的主要措施是調(diào)節(jié)胃腸動力，促胃腸動力藥是主要的治療手段，但這些藥物都存在不同程度的副反應，臨床應用受到限制(Me Callum R ff.Motility agenis and thegastrointestinal tract.Am J Med Sci, 1996，312 (I): 19-25)。胃腸動力障礙是由于神經(jīng)或者肌肉病變導致的，包括功能性腸病和胃腸動力性疾病，主要常見于胃食管反流病，功能性消化不良，腸易激綜合征和慢性便秘等。隨著社會的發(fā)展，胃腸動力障礙疾病患病率逐年上升并影響人們的生活質(zhì)量，此類疾病也成為國內(nèi)外研宄的熱點。胃腸運動的調(diào)節(jié)主要受兩方面因素的影響:即腸神經(jīng)系統(tǒng)和體液因素。近期研宄表明，TMEM16A離子通道能夠調(diào)節(jié)胃腸的體液分泌，從而調(diào)控胃腸的運動(Hwang SJ等.Express1n of anoctamin I/TMEMI6A by interstitial cells of Cajal is fundamental for slow wave activityin gastrointestinal muscles.The Journal of Phys1logy.2009, 587.20:4887 - 4904),TMEM16A基因表達于小腸間質(zhì)細胞中，它能夠控制平滑肌的收縮節(jié)律。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)中，含殼寡糖的藥物組合物已被用于抑制小鼠畸胎瘤細胞F9細胞增殖藥物、治療高脂血癥藥物、肝損傷藥物、調(diào)血脂藥物和瘦身減肥功效藥物，但是至今沒有發(fā)現(xiàn)也沒有檢索到有關(guān)將含殼寡糖的藥物組合物用于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病如胃腸動力障礙方面的藥物的報道和相關(guān)文獻。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是:提供含殼寡糖的藥物組合物及其應用，該含殼寡糖的藥物組合物以殼寡糖作為TMEM16A離子通道的一種激活劑，用于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病如胃腸動力障礙方面的藥物，克服了現(xiàn)有藥物在治療胃腸動力障礙性疾病中都存在不同程度的副反應和臨床應用受到限制的缺陷。
[0006]本發(fā)明解決該技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是:含殼寡糖的藥物組合物，以殼寡糖為活性成分，輔以藥學上可接受的載體。
[0007]上述含殼寡糖的藥物組合物，所述藥學上可接受的載體為淀粉、糖粉、糊精、乳糖、微晶纖維素、甘露醇或其2?6種的混合物，所述活性成分的殼寡糖與輔以藥學上可接受的載體的用量的重量比為1: 0.5?1.5。
[0008]上述含殼寡糖的藥物組合物，所述藥物組合物為口服型給藥。
[0009]上述含殼寡糖的藥物組合物，所述藥物組合物的口服型給藥的劑型為散劑、顆粒、膠囊、片劑、滴丸或口服液。
[0010]上述含殼寡糖的藥物組合物，所述藥物組合物為非口服型給藥。
[0011]上述含殼寡糖的藥物組合物，所述藥物組合物的非口服型給藥為注射劑。
[0012]上述含殼寡糖的藥物組合物，所涉及的成分原料均可通過公知途徑獲得，所述藥物組合物的口服型給藥和所述藥物組合物的非口服型給藥的配置方法均使用藥學上公知的可接受的形式，其配備方法是本領域的技術(shù)人員所能掌握的。
[0013]上述含殼寡糖的藥物組合物的應用，作為TMEM16A離子通道的一種激活劑，用于治療TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病。
[0014]上述含殼寡糖的藥物組合物的應用，所述作為TMEM16A離子通道的一種激活劑是上述含殼寡糖的藥物組合物中的任意一種。
[0015]上述含殼寡糖的藥物組合物的應用，所述TMEM16A/CaCCs離子通道相關(guān)疾病是指人的胃腸動力障礙疾病。
[0016]上述含殼寡糖的藥物組合物亦可應用于治療牛、馬、羊、狗、貓、豬或鼠的胃腸動力障礙疾病。
[0017]上述含殼寡糖的藥物組合物的應用，所涉及的治療操作方法是本技術(shù)領域的技術(shù)人員所能掌握的。
[0018]本發(fā)明的有益效果是:本發(fā)明的突出的實質(zhì)性特點如下:
[0019](I)本發(fā)明的含殼寡糖的藥物組合物的應用中，殼寡糖通過激活TMEM16A通道，進而影響胃腸平滑肌的收縮頻率和張力，殼寡糖通過激活TMEM16A通道用于胃腸動力疾病特別是胃腸動力障礙的防治。
[0020](2)本發(fā)明的含殼寡糖的藥物組合物的應用中，治療胃腸動力障礙疾病的原理是通過殼寡糖激活TMEM16A離子通道蛋白活性，使腸道收縮進而促進胃腸蠕動，改善胃腸動力障礙。
[0021](3)本發(fā)明的含殼寡糖的藥物組合物的應用中，對于胃腸動力學紊亂疾病，TMEM16A激活劑可用于治療胃腸動力不足(如便秘)(Namkung W，Yao Z, FinkbeinerWE, Verkman AS.Smal1-molecule activators of TMEM16A，a calcium-activatedchloride channel,stimulate epithelial chloride secret1n and intestinalcontract1n.FASEB J.2011.25:4048-4062)。
[0022]本發(fā)明的顯著進步如下:
[0023](I)殼寡糖能明顯激活TMEM16A通道，效果顯著。殼寡糖為胃腸動力障礙方面的疾病治療提供了潛在的應用前景。
[0024](2)殼寡糖一種天然產(chǎn)物，來源豐富。
[0025](3)本發(fā)明的含殼寡糖的藥物組合物配置方法簡單，成本低廉。
[0026](4)本發(fā)明的含殼寡糖的藥物組合物的應用方法簡單，容易操作。
【附圖說明】
[0027]下面結(jié)合附圖和實施例對本發(fā)明進一步說明。
[0028]圖1為內(nèi)面向外模式下轉(zhuǎn)染TMEM16A通道的HEK293細胞在不同濃度游離鈣離子及殼寡糖的作用下電流變化情況的實驗結(jié)果，其中:
[0029]圖1A為不轉(zhuǎn)染TMEM16A離子通道的HEK293細胞的空白組激活電流的代表性實驗結(jié)果圖。
[0030]圖1B為實施例13中浴液中含I μΜ游離鈣離子時的激活電流的代表性實驗結(jié)果圖。
[0031]圖1C為實施例13中浴液中含濃度Iμ g/ml殼寡糖條件下的激活電流的代表性實驗結(jié)果圖。
[0032]圖1D為實施例13中浴液中含濃度10 μ g/ml殼寡糖條件下的激活電流的代表性實驗結(jié)果圖。
[0033]圖1E為實施例13中浴液中含濃度100 μ g/ml殼寡糖條件下的激活電流的代表性實驗結(jié)果圖。
[0034]圖1F為100 μ M單寧酸對浴液中含濃度100 μ g/ml殼寡糖條件下的激活電流抑制作用的代表性實驗結(jié)果圖。
[0035]圖1G為不同殼寡糖濃度下誘導TMEM16A激活電流的量效曲線圖。
[0036]圖2為同一視野下殼寡糖用作TMEM16A離子通道激活劑對黃色熒光蛋白的熒光強度影響的代表性實驗結(jié)果