一種生物可降解聚合物涂層載藥鎂合金洗脫支架的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物洗脫支架技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一種生物可降解聚合物涂層載藥鎂合金洗脫支架。
【背景技術(shù)】
[0002]藥物洗脫支架(DES)是目前心血管疾病介入治療的重要方法。DES通過(guò)包被于金屬支架表面的可降解聚合物涂層攜帶藥物，藥物從聚會(huì)物中緩慢釋放，從而抑制局部平滑肌細(xì)胞增值或預(yù)防血栓形成，將支架內(nèi)再狹窄發(fā)生率降低至10%以內(nèi)。
[0003]目前常用的可降解聚合物為聚乳酸(PLA)等，聚乳酸在降解過(guò)程中易造成呈酸性的基體微環(huán)境，酸性環(huán)境會(huì)加速鎂合金支架的降解速度，因此，合理控制鎂合金支架周圍局域微環(huán)境為中性或微堿性，以保護(hù)鎂合金支架，控制其降解速度，具有極大的研宄價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的在于提供了一種生物可降解聚合物涂層載藥鎂合金洗脫支架，通過(guò)酰化殼聚糖控制鎂合金支架周圍局域微環(huán)境為中性或微堿性，以保護(hù)鎂合金支架，控制其降解速度，通過(guò)降解性高分子聚合物與鎂合金裸支架和藥物涂層形成良好的結(jié)合力，并控制藥物的釋放速度，通過(guò)生物活性物質(zhì)防止血栓，加速內(nèi)皮化進(jìn)程和血管壁愈合，通過(guò)藥物抗組織增生。
[0005]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:一種生物可降解聚合物涂層載藥鎂合金洗脫支架；包括具有支撐作用的鎂合金裸支架；涂覆于鎂合金裸支架表面的透明質(zhì)酸涂層；涂覆于透明質(zhì)酸涂層表面的降解性涂層；以及粘附于所述降解性涂層表面的藥物涂層。
[0006]所述降解性涂層為酰化殼聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物質(zhì)以物理共混物的方式獲得。具體方式為:將三者以一定質(zhì)量比例與一定重量的氯化鈉顆?；旌?，投入真空密閉系統(tǒng)中，在80-120°C下強(qiáng)力攪拌30min,投入蒸餾水中浸出氯化鈉，真空干燥。
[0007]所述鎂合金裸支架為鎂砸錳合金，鎂砸錳鈣合金或鎂鈣合金。
[0008]殼聚糖是一種堿性多糖，具有無(wú)毒，可生物降解，生相容性良好等優(yōu)良特性。殼聚糖與十二酰氯在酸性介質(zhì)中發(fā)生?；磻?yīng)制得酰化殼聚糖，該?；磻?yīng)中，十二酰氯與殼聚糖單元的摩爾比為3-7:1，所得?；瘹ぞ厶堑姆肿恿繛?00000-1000000。?；鶊F(tuán)的引入，使得殼聚糖支鏈之間的疏水作用加強(qiáng)，提高了殼聚糖衍生物的穩(wěn)定性。同時(shí)，?；瘹ぞ厶墙到鈺r(shí)呈堿性，中和了降解性高分子聚合物降解產(chǎn)物的酸性，從而在鎂合金裸支架表面區(qū)域形成一個(gè)較為穩(wěn)定的中性環(huán)境，延緩鎂合金的降解時(shí)間，達(dá)到逐步降解的目的。另外，涂覆在降解性生物活性物質(zhì)表面的藥物的釋放過(guò)程與?；瘹ぞ厶堑孽；群王；忌彽拈L(zhǎng)度有關(guān)，表現(xiàn)出良好的藥物釋放性能，控制藥物釋放速度，可以降低支架植入后急性，亞急性血栓發(fā)生的幾率。
[0009]所述降解性高分子聚合物既要具有良好的生物相容性，有要作為抗狹窄藥物的載體并控制藥物的釋放速率，同時(shí)還必須與鎂合金裸支架，透明質(zhì)酸涂層和藥物涂層形成良好的結(jié)合力。所述降解性高分子聚合物為聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乙醇酸、聚磷酸酯及其共聚物，混合物或衍生物中的一種。其中，所述聚乳酸(PLA)優(yōu)選數(shù)均分子量為(Mn) 70000-150000,聚乳酸-羥基乙酸共聚物優(yōu)選數(shù)均分子量為(Mn) 10000-150000，聚乙醇酸優(yōu)選數(shù)均分子量為(Mn) 3000-5000，聚磷酸酯優(yōu)選數(shù)均分子量為(Mn) 130000-170000。
[0010]所述生物活性物質(zhì)能夠預(yù)防急性血栓、亞急性血栓和晚期血栓，并能夠促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞在材料表面粘附和生長(zhǎng)，加速支架表面和血管壁內(nèi)皮化進(jìn)程，加速受傷血管壁愈合，選自水蛭素，因子Xa抑制劑、因子VIIa抑制劑，肝素，低分子肝素鈉，低分子肝素鈣、活化的蛋白C、抗凝血酶II1、肝素輔因子I1、香豆素類、去纖酶中的一種或數(shù)種的混合物。
[0011]所述降解性涂層厚度為ι-lOOum ;所述降解性涂層中，所述生物活性成分含量為?；瘹ぞ厶呛徒到庑愿叻肿泳酆衔镏亓康?_70%，優(yōu)選1-50% ;所述?；瘹ぞ厶呛退鼋到庑愿叻肿泳酆衔锏馁|(zhì)量比為10:1_3。
[0012]所述藥物涂層為所述降解性高分子聚合物和所述抗再狹窄藥物以物理共混的方式獲得。
[0013]所述抗再狹窄藥物具有良好的抗組織增生效果，為紫杉醇、雷帕霉素、大黃素、地塞米松、更生霉素、肝素、水蛭素，雌二醇等。
[0014]所述藥物涂層的厚度為Ι-lOOum，所述藥物涂層中，所述抗再狹窄藥物含量為所述降解性高分子聚合物重量的1-60%，優(yōu)選10-40%。
[0015]所述透明質(zhì)酸涂層厚度為l-100um。
[0016]所述制備方法為采用常規(guī)的噴涂工藝，先透明質(zhì)酸噴涂于鎂合金裸支架表面形成所述透明質(zhì)酸涂層。而后，將所述酰化殼聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物質(zhì)通過(guò)物理混合得到共混物。將所述共混物置于霧化器中霧化，然后噴涂于透明質(zhì)酸涂層表面，得到可降解涂層。而后將所述降解性高分子聚合物和所述抗再狹窄藥物混合后置于霧化器中霧化，然后噴涂于可降解涂層表面，得到藥物涂層即可。
[0017]通過(guò)上述方法制備的鎂合金藥物洗脫支架，可降解涂層和藥物涂層具有足夠強(qiáng)的粘附力，可均勻穩(wěn)定地粘附在鎂合金裸支架表面，藥物涂層發(fā)揮抗增生的作用，從而防止再狹窄的發(fā)生，當(dāng)藥物涂層降解后，所述可降解涂層暴露于血液中，防止血栓的發(fā)生，可降解涂層降解后，透明質(zhì)酸涂層進(jìn)一步延緩所述鎂合金裸支架的降解，從而延長(zhǎng)所述了所述述鎂合金裸支架的使用期限。
【具體實(shí)施方式】
[0018]實(shí)施例1:
[0019]一種生物可降解聚合物涂層載藥鎂合金洗脫支架；涂覆于鎂合金裸支架表面的透明質(zhì)酸涂層；涂覆于透明質(zhì)酸涂層表面的降解性涂層；以及粘附于所述降解性涂層表面的藥物涂層；所述降解性涂層為?；瘹ぞ厶呛徒到庑愿叻肿泳酆衔镆约吧锘钚晕镔|(zhì)以物理共混物的方式獲得。
[0020]所述鎂合金裸支架為鎂鈣合金。
[0021]所述透明質(zhì)酸涂層厚度為lOum。納米透明質(zhì)酸通過(guò)噴涂涂覆于所述鎂合金裸支架表面。
[0022]所述降解性涂層為?；瘹ぞ厶呛徒到庑愿叻肿泳酆衔镆约吧锘钚晕镔|(zhì)以物理共混物的方式獲得。其中，?；瘹ぞ厶菫槭Ｂ扔跉ぞ厶菃卧阅柋?:1在酸性介質(zhì)中發(fā)生酰化反應(yīng)，制備得到?；瘹ぞ厶?，分子量為200000。所述降解性高分子聚合物為聚乳酸，數(shù)均分子量為(Mn) 70000-150000。所述生物活性物質(zhì)為抗凝血酶III。將上述三種物質(zhì)通過(guò)物理共混后，置于霧化器中霧化，然后噴涂于透明質(zhì)酸涂層表面，得到可降解涂層。所述可降解涂層厚度為50um，其中，所述生物活性成分含量為酰化殼聚糖和降解性高分子聚合物重量的50%。所述酰化殼聚糖和所述降解性高分子聚合物的質(zhì)量比為10:2。
[0023]所述藥物涂層為所述降解性高分子聚合物和抗再狹窄藥物以物理共混的方式獲得。所述降解性高分子聚合物為聚乳酸，數(shù)均分子量為(Mn) 70000-150000。所述藥物為紫杉醇。所述藥物涂層的厚度為30um，所述藥物含量為所述降解性高分子聚合物重量的30%。將所述降解性高分子聚合物和所述抗再狹窄藥物混合后置于霧化器中霧化，然后噴涂于可降解涂層，得到藥物涂層。
[0024]實(shí)施例2
[0025]一種生物可降解聚合物涂層載藥鎂合金洗脫支架；涂覆于鎂合金裸支架表面的透明質(zhì)酸涂層；涂覆于透明質(zhì)酸涂層表面的降解性涂層；以及粘附于所述降解性涂層表面的藥物涂層；所述降解性涂層為酰化殼聚糖和降解性高分子聚合物以及生物活性物質(zhì)以物理共混物的方式獲得。
[0026]所述鎂合金裸支架為鎂鈣合金。
[0027]所述透明質(zhì)酸涂層厚度為0.05um。納米透明質(zhì)酸通過(guò)噴涂涂覆于所述鎂合金裸支架表面。
[0028]所述降解性涂層為?；瘹ぞ厶呛徒到庑愿叻肿泳酆衔镆约吧锘钚晕镔|(zhì)以物理共混物的方式獲得。其中，酰化殼聚糖為十二酰氯于殼聚糖單元以摩爾比5:1在酸性介質(zhì)中發(fā)生?；磻?yīng)，制備得到酰化殼聚糖，分子量為500000。所述降解性高分子聚合物為聚乳酸-羥基乙酸共聚物，數(shù)均分子量為(Mn) 10000-150000。所述生物活性物質(zhì)為肝素。將上述三種物質(zhì)通過(guò)物理共混后，置于霧化器中霧化，然后噴涂于透明質(zhì)酸涂層表面，得到可降解涂層。所述可降解涂層厚度為lOOum，其中，所述生物活性成分含量為?；瘹?