用于治療特征為心房增大或重構(gòu)的疾病的nep抑制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明關(guān)于NEP抑制劑前藥N-(3-羧基-1-氧基丙基）-(4S)-對(duì)苯基苯甲 基）-4_氨基-(2R)-甲基丁酸乙酯，或其藥學(xué)上可接受的鹽；或NEP抑制劑N-(3-羧 基-1-氧基丙基）-(4S)-對(duì)苯基苯甲基）-4-氨基-(2R)-甲基丁酸，或其藥學(xué)上可接受的 鹽、前藥，其用于治療、預(yù)防特征為心房增大和/或重構(gòu)的疾病或延緩其進(jìn)展；一種治療、預(yù) 防特征為心房增大和/或重構(gòu)的疾病或延緩其進(jìn)展的方法，其包括施用治療有效量或預(yù)防 有效量的NEP抑制劑或NEP抑制劑前藥，或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥至需要該治療的個(gè)體 (例如人類個(gè)體）。本發(fā)明進(jìn)一步關(guān)于一種包括NEP抑制劑或NEP抑制劑前藥的藥物組合 物或商業(yè)包裝物，其用于治療、預(yù)防特征為心房增大和/或重構(gòu)的疾病或延緩其進(jìn)展。
【背景技術(shù)】
[0002] 在西方國(guó)家，心血管（CV)疾病為主要死因。CV疾病的增加不僅已導(dǎo)致死亡率增 加，而且導(dǎo)致CV致病率增加。CV致病率的主要形式之一為心力衰竭（HF)。HF為一種特征 為高死亡率、頻繁住院治療、不良生活品質(zhì)和復(fù)雜治療方案的復(fù)雜臨床癥候群。僅在美國(guó)， HF感染近5百萬(wàn)人且估計(jì)每年有400, 000例新診斷病例（美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association)，2006,心臟病和中風(fēng)統(tǒng)計(jì)（Heart Disease and Stroke Statistics) ,2006 年更新，Dallas，Texas)。相比聯(lián)合的所有癌癥形式，HF導(dǎo)致更多的住院治療且是65歲 以上患者住院治療的首要原因（美國(guó)心臟協(xié)會(huì)，2006,心臟病和中風(fēng)統(tǒng)計(jì)，2006年更新， Dallas, Texas ;Adams 等人，2006, J Cardiac Fail, 12 (1) : 10-38.)。盡管藥理學(xué)和裝置療 法有進(jìn)展，住院死亡率過(guò)高和再入院依然令人苦惱。相比任何其他醫(yī)療護(hù)理診斷，需要增加 住院治療導(dǎo)致大量的直接成本，且每年花費(fèi)更多在HF醫(yī)療護(hù)理的診斷和治療上（美國(guó)心臟 協(xié)會(huì)，2006，心臟病和中風(fēng)統(tǒng)計(jì)，2006年更新，Dallas, Texas ;Adams等人，2006, J Cardiac Fail, 12(1) : 10-38.)。HF分為射血分?jǐn)?shù)減少的HF (HF-REF)與射血分?jǐn)?shù)正常的HF (HF-PEF)。
[0003] 在過(guò)去二十年中，已經(jīng)充分地研宄靶向改善HF-REF的結(jié)果的療法，其利用血管緊 縮素轉(zhuǎn)換酶（ACE)抑制劑、血管緊縮素受體阻斷劑（ARB)和β阻斷劑，導(dǎo)致致病率改善，大 多數(shù)表現(xiàn)出因 HF-REF再次住院的治療減少（Cohn等人，1991，N Engl J Med, 325:303-310 ; Pfeffer 等人，2003, Lancet, 362:759-766 ;C0NSENSUS 試驗(yàn)研宄組，1987, N Engl J Med, 316:1429-1435;S0LVD 調(diào)查者，1992,N Engl J Med, 327:685-691;S0LVD 調(diào)查 者，1991，N Engl J Med, 325:293-302 ;Packer 等人，2002, Circulation, 106:2194-2199) 〇 [0004] 然而，雖有可利用的不同療法，HF死亡已經(jīng)持續(xù)穩(wěn)步上升。該增加歸因于人口老 齡化和潛在疾?。ɡ缧募」Ｈ┑母么婊疃鴮?dǎo)致HF的更高發(fā)病率并容許HF患者生存 更長(zhǎng)的更多治療選擇的可利用性（美國(guó)心臟協(xié)會(huì)，2006,心臟病和中風(fēng)統(tǒng)計(jì)，2006年更新， Dallas, Texas) 〇
[0005] 據(jù)估計(jì)，35%至60%的診斷有HF的患者具有正常或接近正常的左心室射血分?jǐn)?shù) (LVEF) (ACC/AHA Guideline, 2005, Circulation, 112:1825-1852)。在患有射血分?jǐn)?shù)正常 的HF患者（HF-PEF)中，存在心臟松弛性損傷，從而導(dǎo)致不正常的心室充盈（Adams等人， 2006, J Cardiac Fail, 12(1) : 10-38)。這些患者在很多重要方式上區(qū)別于患有射血分?jǐn)?shù)減 少的HF(HF-REF)的那些患者。HF-PEF患者傾向于老年人和女性，且其病癥更可能與高血壓 而非局部缺血有關(guān)。且相比患有射血分?jǐn)?shù)減少的患者，患者患有前期心肌梗塞的比例更低 (Bhatia 等人，2006, N Engl J Med, 355:260-290)。
[0006] 已經(jīng)在HF-PEF中有密切聯(lián)系的病理生理機(jī)制包括雖有相對(duì)正常射血分?jǐn)?shù)的異常 舒張功能障礙，和由此產(chǎn)生的增加的心室充盈壓、心房增大、增加的血管硬度和異常收縮功 能。
[0007] 在大多數(shù)患者中存在左心室肥厚或向心性重構(gòu)和左房增大。此外，左心房 大小和左心室質(zhì)量獨(dú)立地與增加的致病率和死亡率的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，結(jié)構(gòu)性重構(gòu) 的存在不僅具有診斷重要性，而且提供重要的預(yù)后觀察（Zile等人，2011，Circulati on, 124(23) :2491-501)。如此，重構(gòu)的左心房表明增加的心室充盈壓，其表征為心力衰竭而 且充當(dāng)房顫的受質(zhì)。一種可影響或甚至減少心腔重構(gòu)的治療預(yù)期可以解決潛在的病理生理 學(xué)并因此預(yù)防疾病進(jìn)展。
[0008] 房顫（AF)為患有心力衰竭（HF)的患者中最常見(jiàn)的心率失常；其患病率隨HF的嚴(yán) 重性增加，且其出現(xiàn)常與癥狀惡化和增加的致病率相關(guān)。
[0009] 因?yàn)樵谠S多與HF-PEF相關(guān)的過(guò)程中涉及腎素-血管緊縮素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS)， 故RAAS系統(tǒng)的抑制劑作為用于該類患者的潛在治療干預(yù)尤其受關(guān)注。然而，若干最近完 成的大型預(yù)期性臨床試驗(yàn)（PEP-CHF、CHARM-Preserved和I-PRESERVE試驗(yàn)）并未證明阻 斷RAAS在改善該群體的死亡率和致病率中的重要益處（Cleland等人，2006, Eur J Heart Failure, 8:105-110 ;Yussef 等人，2003, Lancet, 362:777-781 ;Massie等人，2008，N Engl J Med.，359 (23) : 2456-67)，盡管這些試劑已經(jīng)在患有減少的EF的患者中表現(xiàn)出有利效果。
[0010] 因此，迄今為止，對(duì)于HF-PEF群體不存在經(jīng)證明的藥理療法。因此，許多關(guān)于心 力衰竭治療的指南不能解決該群組患者的問(wèn)題（美國(guó)心臟協(xié)會(huì)，2006,心臟病和中風(fēng)統(tǒng) 計(jì)，2006 年更新，Dallas, Texas ;ESC Guidelines，2008，Eur Heart J, 29:2388-2442)。然 而，治療選擇已經(jīng)集中在治療并存疾病，例如高血壓或糖尿病。直到最近，在2013年，美國(guó) 心臟協(xié)會(huì)開(kāi)始考慮施用血管緊縮素受體阻斷劑（ARB)來(lái)減少具有HF-PEF的患者的入院率。
[0011] 因此，提供一種新穎的治療選擇并實(shí)際為HF患者且具體地說(shuō)是患有射血分?jǐn)?shù)正 常的HF患者（HF-PEF)提供減輕或至少改善，將是極為有利的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 出人意料地，本發(fā)明證明在患有射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭（HF-PEF)的患者中施 用NEP (中性肽鏈內(nèi)切酶，3. 4. 24. 11)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯、或其前藥會(huì)減少 左心房容積、左心房容積指數(shù)（LAVI)和左房徑。
[0013] 因此，本發(fā)明提供一種NEP抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或其前藥，以用 于治療、預(yù)防特征為心房增大和/或重構(gòu)的疾病或延緩其進(jìn)展。
[0014] 也提供一種NEP抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或其前藥，以用于減少患 有特征和/或表現(xiàn)為心房增大和/或重構(gòu)的疾病的患者的左心房容積、左心房容積指數(shù) (LAVI)和/或左房徑。
[0015] 特征為心房增大和/或重構(gòu)的疾病包括但不限于射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭 (HF-PEF)、心臟節(jié)律障礙（例如房顫、新發(fā)作的房顫和復(fù)發(fā)性房顫）、二尖瓣狹窄和反流、心 肌病、高血壓或肺心病。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方式中，特征為心房增大和/或重構(gòu)的疾病包括但不限于射血分?jǐn)?shù)正 常的心力衰竭，心臟節(jié)律障礙（例如房顫、新發(fā)作的房顫和復(fù)發(fā)性房顫），二尖瓣反流，心臟 增大癥，心肌病或肺心病。
[0017] 也提供一種NEP抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯，或其前藥，以用于改善、穩(wěn) 定患有心力衰竭的患者的NYHA分類或延緩其惡化。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方式中，患有心力衰竭的該患者為患有射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭 (HF-PEF)或射血分?jǐn)?shù)減少的心力衰竭（HF-REF)的患者。在一個(gè)實(shí)施方式中，患有心力衰竭 的該患者為患有射血分?jǐn)?shù)正常的心力衰竭（HF-PEF)的患者。
[0019] 在本發(fā)明的另一方面，提供一種包括NEP抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其 前藥的藥物組合物，以用于治療、預(yù)防特征為心房增大和/或重構(gòu)的疾病或延緩其進(jìn)展。
[0020] 另一方面，也提供一種治療、預(yù)防特征為心房增大和/或重構(gòu)的疾病或延緩其進(jìn) 展的方法，其包括向需要該治療的個(gè)體（例如人類個(gè)體）施用治療有效量或預(yù)防有效量的 NEP抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯或其前藥。
[0021] 也提供一種減少患有特征為心房增大和/或重構(gòu)的疾病的患者的左心房容積、左 心房容積指數(shù)（LAVI)和/或左房徑的方法，其包括向